The role of spontaneous/sensory-driven activity for migration and integration of adult-born neurons of the mammalian olfactory bulb

• Applicant: Professorin Dr. Olga Garaschuk
• Subject Area: Developmental Neurobiology ; Molecular Biology and Physiology of Neurons and Glial Cells
• Term: from 2018 to 2022
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 400324317

• Final Report Year: 2023

Final Report Abstract

Akute Hirn-Verletzungen, Schlaganfälle sowie unheilbare neurodegenerative Erkrankungen (z.B. Morbus Parkinson, Huntington, Alzheimer) gehen mit einem massiven Sterben der Nervenzellen einher. Stammzelltherapie mit dem Ziel die abgestorbenen Nervenzellen zu ersetzen, wird deshalb als eine der aussichtsreichsten Therapiemöglichkeiten angesehen. Interessanterweise gibt es im Gehirn der Säugetiere Orte (z.B. die subventrikuläre Zone der beiden Seitenventrikel), an denen lebenslang neuronale Stammzellen generiert werden, die im Prinzip für die im Laufe der Verletzung/ Neurodegeneration abgestorbenen Nervenzellen substituieren können. Jedoch stirbt ein Teil der neuronalen Stammzellen im Laufe der Entwicklung ab, und die Ursache dieses Sterbens ist unbekannt. Das Hauptziel des vorliegenden Projekts war es deshalb (i) die zellulären/molekularen Mechanismen zu charakterisieren, die die Migration, das Wachstum, die Differenzierung und das Absterben der im Adulten geborenen neuronalen Stammzellen, die sich normalerweise zu GABAergen Interneuronen des Riechkolbens differenzieren, steuern sowie (ii) die Rolle der spontanen bzw. sensorisch gesteuerten Aktivität für diese Prozesse zu verstehen. Unsere Ergebnisse offenbarten mehrere Eigenschaften der im Adulten geborenen neuronalen Stammzellen sowie Details deren Reifung, die aus der Literatur nicht vorhersehbar waren. Es stellte sich heraus, dass die gesamte Reifung der im Adulten geborenen Neuronen des Riechkolbens durch die serotonergen Inputs gesteuert wird, was sie von anderen GABAergen Neuronen des Riechkolbens unterscheidet. Entgegen dem Glauben, dass neuronale Stammzellen im Laufe der Reifung immer größer und komplexer werden, war die tatsächliche Phase des Wachstums sehr kurz und die Zellen verbrachten den größten Teil der Reifungszeit mit der Verkleinerung und Verfeinerung ihrer dendritischen Bäume. Mit Hilfe des Machine Learning Verfahrens konnte die geringe basale Aktivität/Ca2+-Signalgebung als Überleben-begünstigende Eigenschaft neuronaler Stammzellen identifiziert werden. Der Zusammenhang zwischen der basalen Aktivität/Ca2+-Signalgebung neuronaler Stammzellen und deren Überlebensrate sieht vermutlich glockenförmig aus, da sehr hohe und sehr niedrige Werte in den anschließend gestorbenen Zellen beobachtet wurden. Es konnte außerdem gezeigt werden, dass die sensorisch-evozierte Aktivität kaum Auswirkungen auf die Entwicklung der neuronalen Stammzellen hat, und deren Migration, Differenzierung, Morphogenese und Überleben durch Zell-intrinsische Aktivität gesteuert werden. Zusammenfassend, tragen diese Ergebnisse entscheidend zum Verständnis der Prozesse bei, die der Integration adulter Stammzellen in die bestehenden neuronalen Netze und dem Überleben darin zugrunde liegen. Dies unterstützt die Entwicklung von obengenannten Stammzell- bzw. Zellsubstitutionstherapien. Des Weiteren bietet unsere Arbeit neue Ansatzpunkte für die Therapie neurologischer Entwicklungsstörungen (z.B. Epilepsie, Autismus, Ataxie und geistige Behinderung), die mit „Gain-of-Function“-Mutationen von Kv1.2/Kir2.1-Kaliumkanälen einhergehen. Vermutlich ist die mutationsvermittelte Hemmung des Wachstums, der Morphogenese, der Verkabelung und des Überlebens GABAerger Interneurone eine wichtige Ursache diese Erkrankungen.

Publications

• Unique Functional Properties of Mature Adult-Born Neurons in the Mouse Olfactory Bulb. Stem Cell Reports, 15(6), 1333-1346.
  Fomin-Thunemann, Natalie; Kovalchuk, Yury; Fink, Stefan; Alsema, Astrid; Mojtahedi, Nima; Zirdum, Elizabeta & Garaschuk, Olga
  
• Role of serotonin in modulating the development and function of adult-born neurons in the olfactory bulb. Neural Regeneration Research, 17(6), 1253.
  Garaschuk, Olga & Fomin-Thunemann, Natalie
  
• Endogenous but not sensory-driven activity controls migration, morphogenesis and survival of adult-born juxtaglomerular neurons in the mouse olfactory bulb. Cellular and Molecular Life Sciences, 80(4).
  Li, Kaizhen; Figarella, Katherine; Su, Xin; Kovalchuk, Yury; Gorzolka, Jessika; Neher, Jonas J.; Mojtahedi, Nima; Casadei, Nicolas; Hedrich, Ulrike B. S. & Garaschuk, Olga
  
• Neuronal silence as a prosurvival factor for adult-born olfactory bulb interneurons. Stem Cell Reports, 18(5), 1182-1195.
  Su, Xin; Kovalchuk, Yury; Mojtahedi, Nima; Kamari, Farzin; Claassen, Manfred & Garaschuk, Olga
  
• Olfactory dysfunction as a common biomarker for neurodegenerative and neuropsychiatric disorders. Neural Regeneration Research, 18(5), 1029.
  Garaschuk, Olga & Slabik, David