Deletion des anti-apoptotischen Bcl-2 Proteins Mcl-1 - Implikation für die Pathophysiologie von Lebererkrankungen und die Hepatokarzinogenese

• Applicant: Professor Dr. Henning Schulze-Bergkamen
• Subject Area: General and Visceral Surgery
• Term: from 2007 to 2015
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 40096310

Eine Fehlregulation von Apoptose (programmierter Zelltod) trägt zur Pathophysiologie von Lebererkrankungen und zur Entstehung des hepatozellulären Karzinoms (HCC) bei. Bei der Apoptoseinduktion in Hepatozyten spielen Mitochondrien eine zentrale Rolle. Die Aktivierung von Mitochondrien wird durch die sog. Bcl-2 Proteinfamilie reguliert. Ein anti-apoptotisches Mitglied dieser Familie ist Myeloid cell leukemia-1 (Mcl-1), das in Hepatozyten exprimiert wird und dessen Expression in humanem HCC-Gewebe verstärkt ist. Der Einfluss von Mcl-1 auf die Pathophysiologie von Lebererkrankungen und die Hepatokarzinogenese ist nicht geklärt und Gegenstand des beantragten Projektes. Um die Bedeutung von Mcl-1 in der Leber in vivo untersuchen zu können, soll im ersten Teil des beantragten Projektes eine konditionale Mauslinie mit einem leberspezifischen Mcl-1 knockout generiert werden. Die Apoptosesensitivität von Hepatozyten soll in verschiedenen Leberschädigungsmodellen (u.a. Modelle für fulminantes Leberversagen, Autoimmunhepatitis und Hepatokarzinogenese) analysiert werden. Im zweiten Teil des beantragten Projektes soll der Einfluss der Phosphorylierung von Mcl-1 auf den Apoptosephänotyp von Hepatozyten sowohl in vitro als auch in vivo untersucht werden. Das beantragte Projekt soll zum Verständnis der Rolle von Mcl-1 für die Pathophysiologie von Lebererkrankungen beitragen.

• DFG Programme: Research Grants