Die Rolle der linearen Ubiquitinierung bei der Proteinaggregation

• Antragstellerin: Professorin Dr. Konstanze Winklhofer
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 400967619

Zur Aufrechterhaltung der neuronalen Viabilität und Hömöostase sind Neuronen auf effiziente Mechanismen der zellulären Stessantwort und Qualitätskontrolle angewiesen. Störungen dieser Systeme sind mit Alterungsprozessen und neurodegenerativen Erkrankungen assoziiert. Zahlreiche dieser Systeme werden durch Ubiquitinierung reguliert, wie zum Beispiel proteasomale Degradierung, Autophagie und Organellen-spezifische Stressantwort-Programme. Unsere bisherigen Ergebnisse zeigten, dass der lineare Ubiquitin-Assemblierungskomplex (LUBAC) an missgefaltete Proteinspezies rekrutiert wird, die mit Neurodegeneration assoziiert sind, wie z.B. mutiertes Huntingtin mit elongierten Polyglutaminen. LUBAC kann missgefaltetes Huntingtin mit linearen Ubuquitin-Ketten modifizieren und daurch dessen Toxizität reduzieren. Basierend auf diesen Beobachtungen stellen wir die Hypothese auf, dass zytoplasmatische Proteinaggregates als eine Art von zellulären Pathogenen erkannt werden. Dies hat die Rekrutierung und Aktivierung von LUBAC zur Folge sowie positive Effekte auf Proteinhomöostase und neuronale Viabilität. Ziel dieses Forschungvorhabens ist es, die Funktion von LUBAC bei proteotoxischem Stress zu charakterisieren und den zugrunde liegenden Mechanismus aufzuklären. Wir kombinieren Methoden der zellulären Bildgebung mit biochemischen Ansätzen, um folgende Fragestellungen zu adressieren:Ziel 1: Wie beeinflusst lineare Ubiquitinierung die Huntingtin-induzierte Toxizität?Ziel 2: Hat LUBAC Effekte auf andere zur Aggregation neigende Proteine?Ziel 3: Welche Rolle spielt NEMO bei der Aufrechterhaltung der Proteinhomöostase?

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen