Evaluation der Dynamik von Mikrotubuli für die Entwicklung und Erhaltung des cortischen Organs und der auditorischen Neurone

• Antragsteller: Professor Dr. Kristen Rak
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Phoniatrie und Audiologie
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 401164334

Mikrotubuli (MT) sind essenzielle Bestandteile des Zytoskeletts und gewährleisten die Aufrechterhaltung der Zellstruktur, die Zellteilung und den intrazellulären Transport. Während die Grundstruktur von MT weitgehend konserviert ist, können diese aus verschiedenen Tubulin-Isotypen bestehen oder eine Vielzahl von posttranslationalen Modifikationen (PTM) aufweisen. Die Verteilung der Isotypen, der PTMs und weiterer Proteine, welche die MT-Dynamik modulieren, ist zelltypspezifisch im cortischen Organ und in den auditorischen Neuronen, welches auf spezifische Funktionen von MT dort hinweist. Darüber hinaus gibt es erste Daten, die einen Zusammenhang zwischen einer veränderten MT-Dynamik und einem Hörverlust zeigen. Die Funktion der MT in den Zellen des cortischen Organs und den auditorischen Neuronen ist nicht vollständig verstanden, aber die spezifische Expression und Dynamik könnten eine Rolle bei der Entwicklung und Aufrechterhaltung der zellulären Funktion spielen. Aus diesen Erkenntnissen und Hypothesen wurde das Ziel des Projekts abgeleitet, welches die Evaluierung des Einflusses einer veränderten MT-Dynamik auf die Entwicklung und Erhaltung des cortischen Organs und der auditorischen Neurone ist. Um dieses zu untersuchen, sollen zwei Fragestellungen bearbeitet und dazu verschiedene Tiermodelle eingesetzt werden 1) Führen Veränderungen von PTMs der MT zu einer Pathologie der Hörbahn? Hierzu soll der Einfluss einer unterschiedlichen Glutamylierung von MT auf die Hörbahn mittels Tubulin-Tyrosin-Ligasen und Carboxypeptidasen Knockout Tieren untersucht werden. 2) Ist eine korrekte MT-Dynamik wichtig für die Funktion der cochleären Stützzellen? Dafür soll die Funktion von Stathmin1, einem Protein, welches die MT-Dynamik reguliert und hoch selektiv in den Deiters-Zellen exprimiert wird, durch die Verkreuzung einer deiterszellspezifischen Cre Maus (Fgfr3-iCre) mit einer Stathmin1 loxP Maus evaluiert werden. Zur Analyse werden elektrophysiologische Messungen und histologische Aufarbeitungen eingesetzt werden, welche mit Licht-, Fluoreszenz-, und Elektronenmikroskopie ausgewertet werden sollen. Zusammenfassend werden die Untersuchungen weiterführende Erkenntnisse der MT-Dynamik auf die Entwicklung und der Integrität der Hörbahn bringen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen