Development of antitumor-active Nucleoside Triphosphate Prodrugs
Biological and Biomimetic Chemistry
Hematology, Oncology
Final Report Abstract
Im Rahmen dieses Projektes wurde das TriPPPro-Konzept, welches bereits auf antivirale Nucleosid-Analoga angewendet wurde, erstmals erfolgreich auf zahlreiche antitumoral aktive Nucleoside angewendet. Die Synthese der neuen Verbindungen mit einer Vielzahl von antitumoraler Nucleosid-Analoga basierte auf den von Meier et al. entwickelten Syntheserouten unter Ausnutzen der H-Phosphonatroute. Zur Etablierung einer Methode zur Vorhersage der Zellaufnahme der Verbindungen, wurde ein qualitativer Lipophilieassay entwickelt. Dabei wurden verschiedene fluoreszente TriPPPro-Nucleosidtriphosphate hergestellt und in verschiedenen Tumorzellen inkubiert. Anschließend wurde die Menge der Nucleotidmetaboliten HPLC-analytisch bestimmt und mit der Lipophilie (Retentionszeit) korreliert und ein systematischer Zusammenhang zwischen Zellaufnahme und lipophilen Eigenschaften der TriPPPro-Verbindungen hergestellt. Dieses Verfahren wurde anschließend auf TriPPPro-Derivate z.B. der Nucleoside 5F-U bzw. 5FdU übertragen. So wurden die ausreichend lipophilen TriPPPro-Derivate identifiziert. Die Freisetzung der FU bzw. FdU-Metabolite in Extrakten verschiedener Krebszellen wurde eindeutig nachgewiesen. In den durchgeführten Tests zur antitumoralen Aktivität erwiesen sich besonders zwei Verbindungen als sehr potent. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese beiden Verbindungen, JW-1 und JW-4, bei Kolonkarzinom wesentlich besser beim Kolonkarzinom wirkten als 5-FU. Aufgrund dieser Datenlage entschlossen wir uns, diese Testsubstanzten in die in vivo Testung zu geben, die Auswertung dieser Daten dauert noch an.
Publications
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Patent: WO 2023041786 (A1) 2023-03-23; EP 4151646 (A1) 2023-03-22. 5-Fluorouracil derivatives as prodrugs for cancer treatment.
Chris Meier, Udo Schumacher, Julian Witt, Maria Roßmeier & Simon Remus
