Bedeutung des Phosphatidylinositolstoffwechsels für ziliäre Biologie und Nierenfunktion
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Nieren nehmen eine Schlüsselstellung in der Aufrechterhaltung der funktionsgerechten Homöostase ein. Strukturelle Nierenschäden verursachen einen schleichenden, meist irreversiblen Funktionsverlust mit der Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie. Weltweit leiden mehr als 500 Mio. Menschen an einer chronischen Nierenkrankheit, die mit einer signifikant erhöhten Morbidität und Mortalität einhergeht. Bei rund 15% aller Erwachsenen und nahezu allen Kindern und Jugendlichen, die eine Nierenersatztherapie benötigen, findet sich eine erblich bedingte Nierenerkrankung. Diese für sich genommen seltenen Erkrankungen beruhen meist auf Mutationen eines einzelnen Gens und können alle Abschnitte und Strukturen der Niere betreffen. Obgleich in den letzten zwei Jahrzehnten mehr als 150 verschiedene monogene Ursachen identifiziert wurden, bleiben deren pathophysiologische Mechanismen bis heute weitgehend ungeklärt. Dies limitiert nachhaltig die Möglichkeiten, therapeutische Ansätze zu entwickeln. Wir erhoffen uns durch die Bearbeitung der molekularen Zusammenhänge von NPHP-RC neue Mechanismen zu identifizieren, die für Nierenerkrankungen generell von Bedeutung sind. Durch die Identifizierung von loss-of-function-Mutationen in PIK3C2A, einem Mitglied der Klasse II der Phosphatidylinositol-3-Kinasen in drei unabhängigen Familien konnten wir zeigen, dass der Verlust des Enzyms eine monogene Erkrankung des PI-Stoffwechsels verursacht. Dabei ist es uns gelungen grundlegende Informationen über die physiologische bzw. ziliäre Funktion von PIK3C2A und die zellulären Folgen eines Protein-Verlustes im humanen Zellmodell zu erheben und zu publizieren. Ferner konnten wir Hinweise für die Bedeutung des PI-Stoffwechsels in der Pathophysiologie von NPHP-RC generieren. Wir konnten außerdem darlegen, dass primäre Fibroblasten-Kulturen eine wertvolle Ressource darstellen um individualisiert Mutations-spezifischen Effekte zu erforschen, welche Rückschlusse auf die renalen Pathomechanismen erlauben. Wir haben darüber hinaus in Kooperation mit anderen Arbeitsgruppen die Bedeutung von PIK3C2A für die Zellteilung im humanen Zellmodell und im hypomorphen Tiermodell näher charakterisieren können. Jedoch haben anspruchsvolle molekularbiologische Untersuchungen eine vollständige Bearbeitung der Ziele und des Arbeitsprogramms nicht zugelassen oder die im Vorfeld formulierten Hypothesen wiederlegt. Dies betraf im Besonderen die Untersuchung die ziliäre Signaltransduktion über RTKs und GPCRs sowie den vermuteten Einfluss von Pik3c2a auf die ziliäre Struktur und Funktion im hypomorphen Tiermodell. Dennoch eröffnen die erhobenen Befunde die Möglichkeit über wissenschaftlichen Kooperationen die renale und extra-renale Funktion von PIK3C2A weiter zu erforschen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Biallelic ANKS6 and NPHP1 mutation alters ciliary LKB1 assembly in late onset ciliopathies. American Society of Nephrology , 2019
Schwarz et al.
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Biallelische Mutation in ANKS6 und NPHP1 ändern die ziliäre LKB1 Ausstattung in Patienten mit late onset Ziliopathien. Deutsche Gesellschaft für Nephrologie, 2019
Schwarz et al.
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Mutations in genes of the phosphoinositide metabolism is critical for formation of primary cilia and ciliary endo-, exocytosis. Deutsche Gesellschaft für Nephrologie, 2019
Schueler et al.
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Mutations in PIK3C2A cause syndromic short stature, skeletal abnormalities, and cataracts associated with ciliary dysfunction. PLOS Genetics, 15(4), e1008088.
Tiosano, Dov; Baris, Hagit N.; Chen, Anlu; Hitzert, Marrit M.; Schueler, Markus; Gulluni, Federico; Wiesener, Antje; Bergua, Antonio; Mory, Adi; Copeland, Brett; Gleeson, Joseph G.; Rump, Patrick; van Meer, Hester; Sival, Deborah A.; Haucke, Volker; Kriwinsky, Josh; Knaup, Karl X.; Reis, André; Hauer, Nadine N. ... & Buchner, David A.
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BiallelicANKS6mutations cause late-onset ciliopathy with chronic kidney disease through YAP dysregulation. Human Molecular Genetics, 31(9), 1357-1369.
Schwarz, Hannah; Popp, Bernt; Airik, Rannar; Torabi, Nasrin; Knaup, Karl X.; Stoeckert, Johanna; Wiech, Thorsten; Amann, Kerstin; Reis, André; Schiffer, Mario; Wiesener, Michael S. & Schueler, Markus
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PI(3,4)P2-mediated cytokinetic abscission prevents early senescence and cataract formation. Science, 374(6573).
Gulluni, Federico; Prever, Lorenzo; Li, Huayi; Krafcikova, Petra; Corrado, Ilaria; Lo, Wen-Ting; Margaria, Jean Piero; Chen, Anlu; De Santis, Maria Chiara; Cnudde, Sophie J.; Fogerty, Joseph; Yuan, Alex; Massarotti, Alberto; Sarijalo, Nasrin Torabi; Vadas, Oscar; Williams, Roger L.; Thelen, Marcus; Powell, David R.; Schueler, Markus ... & Hirsch, Emilio
