Der Einfluss der intestinalen Mikrobiota auf die nichtalkoholische Fettlebererkrankung im humanisierten Mausmodell und ihre zielgerichtete therapeutische Beeinflussung mit Bakteriophagen.

• Antragstellerin: Dr. Sonja Lang
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 401846036

Die Nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist weltweit die häufigste Lebererkrankung mit steigender Inzidenz. Während die Nichtalkoholische Fettleber (NAFL) eine günstige Prognose zu haben scheint, ist das Auftreten einer Nichtalkoholischen Fettleberhepatitis (NASH) mit dem Risiko der Entwicklung einer Leberzirrhose und eines Hepatocellulären Carcinoms (HCC) vergesellschaftet. Eine Störung der Symbiose zwischen dem intestinalen Mikrobiom und dem Wirt (Dysbiose), wurde als ein wesentlicher Faktor für die Entstehung und den Progress einer NAFLD identifiziert. Es ist jedoch wenig über die Mechanismen bekannt, wie die Dysbiose mit darauffolgenden metabolischen Auswirkungen die NAFLD beeinflusst. In einigen humanen Studien wurde das Gram-negative Bakterium Escherichia oder Escherichia coli mit dem Auftreten einer NASH und NASH-Fibrose assoziiert. Gegenstand des beantragten Forschungsprojektes ist die Entwicklung und Verwendung eines humanisierten NASH-Mausmodells. Wir vermuten, dass die NAFL und NASH durch einen Transfer von humanem Stuhl auf keimfrei aufgezogene Mäuse übertragbar ist. Anhand des Mausmodells soll die Bedeutung der humanen intestinalen Mikrobiota für die Krankheitsprogression der NAFLD erforscht werden. Wir werden zudem untersuchen, welche spezifischen Bakterienspezies eine NASH mitverursachen. Dabei wird der Fokus auf den Effekten von E. coli auf leberspezifische Makrophagen (Kupffer-Zellen), Leberzellen (Hepatozyten) sowie hepatische Sternzellen liegen, welche eine entscheidende Rolle für die Inflammation und Fibrogenese bei der NAFLD spielen. Ein neuartiger präziser Therapieansatz mit Bakteriophagen wird verwendet werden, um E. coli im humanisierten Mausmodell zu reduzieren. Bakteriophagen sind Bakterien-infizierende und abtötende Viren die hochspezifisch für eine einzelne Bakterienspezies sind. In klinischen Studien konnte ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil gezeigt werden. Bis zum heutigen Zeitpunkt konnte noch keine medikamentöse Behandlung der NASH etabliert werden. Bei diesem innovativen Ansatz könnte es sich um eine erfolgversprechende gezielte Mikrobiom-basierte NASH-Therapie handeln.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Bernd Schnabl