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Funktion von ERp57 in der Entwicklung und Progression von Arthrose im Knie-Gelenk

Fachliche Zuordnung Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
Zellbiologie
Förderung Förderung von 2018 bis 2023
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 402797071
 
Erstellungsjahr 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die weltweit häufigste Gelenkerkrankung, die Arthrose (OA), ist durch Zerstörung des Gelenkknorpels und Schädigung angrenzender Knochen, Muskeln und Bänder gekennzeichnet. Gelenksteifigkeit und Schmerzen führen zu einem Verlust an Lebensqualität bei einer zunehmenden Zahl von Patienten. Trotz intensiver Forschung stehen bisher keine Medikamente zur Verfügung, die das Fortschreiten der Krankheit bremsen oder die Knorpelschäden zurückbilden. Die Hauptrisikofaktoren für OA, Alter und Fettleibigkeit, sind mit Stress im endoplasmatischen Retikulum (ER-Stress) von Chondrozyten verbunden, der einen zellulären Rettungsmechanismus, die unfolded protein response (UPR), auslöst. Je nach Ausmaß des Stresses stellt die UPR die normale Zellfunktion wieder her oder löst Apoptose aus. Im Rahmen dieses Forschungsprojekts zeigte sich mittels Immunfluoreszenz und Elektronenmikroskopie in Crispr/Cas9-generierten ERp57-KO-C28/I2-Zellen und knorpelspezifischen ERp57-KO-Mäusen (ERp57 cKO), dass der Verlust der Proteindisulfid-Isomerase ERp57 ausreicht, um ER-Stress in Knorpelzellen zu induzieren, so dass dessen Zusammenhang mit OA und seine Funktion im Knorpel analysiert werden kann. Unter ER-Stress entwickelten 18 Monate alte Tiere eine ausgeprägte OA mit Osteophytenbildung in den Kniegelenken. Den Knorpelveränderungen ging eine durch ER-Stress-induzierte Apoptose sowie eine verringerte Drucksteifigkeit des Knorpels voraus. Junge ERp57 cKO Mäuse waren nicht anfällig für OA, selbst wenn sie auf einem Laufband einer Zwangsbelastung ausgesetzt wurden. Daraus schließen wir, dass ER-Stress weniger bei jüngeren Patienten, sondern eher bei altersbedingter Kniearthrose eine Rolle spielt, da die Schutzfunktion der UPR in Chondrozyten mit dem Alter abnimmt, während die Apoptose zunimmt. Da bei OA häufig geschlechtsspezifische Effekte auftreten, untersuchten wir die Reaktion von männlichen und weiblichen Mäusen auf ER-Stress. Wir beobachteten einen langsameren Anstieg des altersbedingten ER-Stresses und eine geringere Anzahl apoptotischer Chondrozyten bei weiblichen Mäusen im Vergleich zu männlichen, was zu einer weniger schweren OA bei weiblichen Mäusen beitrug. Diese Resultate wurde in Zellkulturstudien untermauert, die eine Verringerung der ER-Stress-induzierten Apoptose in C28/I2-Zellen in Gegenwart physiologischer Östradiol-Konzentrationen zeigten. Daraus folgt, dass Östradiol die ER-Stress-induzierte Apoptose in Gelenkknorpelzellen reduziert und die Knorpeldegeneration verringert. Postmenopausale Frauen entwickeln rascher eine OA, da sie diesen Schutzmechanismus verlieren. Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse, dass die Hemmung von ER-Stress ein attraktives therapeutisches Ziel für die OA ist. Selektive Östrogenrezeptormodulatoren oder chemische Chaperone wie 4-PBA, von dem wir gezeigt haben, dass es effizient in Knorpel-Explantate diffundiert und übermäßigen ER-Stress in Chondrozyten dosisabhängig reduziert, sollten als Therapeutika für OA eingehend analysiert werden.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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