Der Effekt von IgG3- und IgG4-Autoantikörpern gegen CNTN1 auf das Nervensystem
Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Anti-Contactin-Autoantikörper wurden erstmals 2013 bei Patienten mit autoimmunvermittelten Neuropathien beschrieben. Die Patienten leiden unter einer akut beginnenden schweren Erkrankung der peripheren Nerven mit Lähmungen, Gefühlsstörungen und Gangunsicherheit. Bei einigen Patienten kommt es zusätzlich zu einem Zittern der Hände. Contactin ist ein Zelladhäsionsprotein, das in der paranodalen Region der Ranvierschen Schnürringe lokalisiert ist, d.h. in dem Bereich, der direkt an die Schnürringregion angrenzt. Man geht davon aus, dass die Autoantikörper in diesem Bereich zu einer Leitungsstörung führen. Da die Antikörper überwiegend der IgG4-Subklassen angehören, die nicht zu einer Entzündungsreaktion führt, wird angenommen, dass die Autoantikörperbindung für diesen Effekt verantwortlich ist. Neben der Schnürringregion, findet sich Contactin jedoch auch an der Zelloberfläche von Nervenzellen der Spinalganglien, des Kleinhirns und des Hippocampus. Inwiefern die Autoantikörper auch hier einen Effekt haben könnten, sollte in diesem Projekt untersucht werden. Hierfür wurde Serum und aufgereinigtes IgG von bereits bekannten Patienten mit Anti-Contactin-Autoantikörpern verwendet, außerdem wurden im Projektverlauf 11 neue Patienten mit Anti-Contactin-Autoantikörpern identifiziert und in die Studie eingeschlossen. Um den Effekt von Anti-Contactin-Autoantikörpern auf Spinalganglienneurone und Kleinhirnneurone zu untersuchen, wurden die Nervenzellen kultiviert und Patientenserum hinzugegeben. Es zeigte sich, dass dadurch Contactin an der Oberfläche der Zellen reduziert wurde und nach vier Tagen kaum mehr nachweisbar war. Bei Entfernen der Autoantikörper trat dieses wieder an der Zelloberfläche auf. Desweiteren konnten wir zeigen, dass die Autoantikörper ein Absterben von Nervenzellen hervorrufen können. Elektrophysiologisch zeigt sich eine Abnahme von Natriumströmen nach Zugabe der Autoantikörper. In einem weiteren Versuchsteil wurden die Autoantikörper Ratten in den Rückenmarkskanal injiziert. Hier zeigte sich kein Effekt durch die Injektion, weder zeigten sich Auffälligkeiten des Verhaltens der Tiere noch Veränderungen der Nerven oder der Nervenleitung. Zum Vergleich injizierten wir auf gleichem Wege Autoantikörper gegen Neurofascin, ein anderes paranodales Protein, wodurch sich eine Schwäche der Hinterpfoten hervorrufen ließ. In einem weiteren Projektteil untersuchten wir daraufhin die Zugänglichkeit der Autoantikörper zum paranodalen Proteinkomplex, indem wir die nicht-fixierten und nicht permeabilisierten (d.h. nicht chemisch durchgängig gemachten) Nervenfasern mit den Autoantikörpern inkubierten. Hier zeigten sich Unterschiede zwischen den Patienten mit Anti-Contactin- und Anti-Neurofascin-Autoantikörpern: Während Anti-Contactin-Patienten schwach paranodal banden, konnte für die Seren mit Anti-Neurofascin-Autoantikörpern eine leichte nodale Bindung nachgewiesen werden. Zusammenfassend konnte das Projekt zeigen, dass Anti-Contactin-Autoantikörper auch außerhalb der Schnürringregion wirksam sein können, nämlich an Zellkörpern der sensiblen Nervenfasern und hier die Oberflächenexpression verringern und evtl. zytotoxisch wirken. Desweiteren zeigte sich, dass sich Anti-Contactin- und Anti-Neurofascin-155-Autoantikörper hinsichtlich der Wirkung an den Nerven und der Zugänglichkeit der paranodalen Region unterscheiden. Somit zeigt das Projekt, dass paranodale Autoantikörper nicht nur durch eine Bindung im Bereich des paranodalen Proteinkomplexes Symptome verursachen können, sondern die Bildung der Symptome vielschichtiger ist.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Anti–contactin-1 Antibodies Affect Surface Expression and Sodium Currents in Dorsal Root Ganglia. Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation, 8(5).
Grüner, Julia; Stengel, Helena; Werner, Christian; Appeltshauser, Luise; Sommer, Claudia; Villmann, Carmen & Doppler, Kathrin
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Diabetes Mellitus Is a Possible Risk Factor for Nodo-paranodopathy With Antiparanodal Autoantibodies. Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation, 9(3).
Appeltshauser, Luise; Messinger, Julia; Starz, Katharina; Heinrich, David; Brunder, Anna-Michelle; Stengel, Helena; Fiebig, Bianca; Ayzenberg, Ilya; Birklein, Frank; Dresel, Christian; Dorst, Johannes; Dvorak, Florian; Grimm, Alexander; Joerk, Alexander; Leypoldt, Frank; Mäurer, Mathias; Merl, Patrick; Michels, Sebastian; Pitarokoili, Kalliopi ... & Doppler, Kathrin
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Pathophysiological effects of anti-neurofascin-155 IgG3 and IgG4 in vivo. J Peripher Nerv Syst 27 (3): S54-S55, Meeting-Abstract, Annual Meeting of the Peripheral Nerve Society, Miami, 2022
Hecker K., Sommer C. & Doppler K.
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Pathophysiological effects of autoantibodies against the paranodal protein neurofascin155 in vivo. Eur J Neurol 29 (1): 302, Meeting Abstract, 8th Congress of the European Academy of Neurology, Wien, 2022
Hecker K., Sommer C. & Doppler K.
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Different binding and pathogenic effect of neurofascin and contactin–1 autoantibodies in autoimmune nodopathies. Frontiers in Immunology, 14.
Hecker, Katharina; Grüner, Julia; Hartmannsberger, Beate; Appeltshauser, Luise; Villmann, Carmen; Sommer, Claudia & Doppler, Kathrin
