Gliale Diversität in chronischen Erkrankungen des peripheren Nervensystems

• Antragsteller: Professor Dr. Robert Fledrich
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 404077973

Demyelinisierenden Neuropathien liegt eine primäre Schädigung von Schwannzellen zu Grunde, welche zu einer progredienten Entmarkung und sekundär zu einem Verlust der Nervenfasern führt. Betroffene Patienten leiden unter einer fortschreitenden Schwäche der Muskulatur sowie einer sensiblen Symptomatik. Leider stehen für demyelinisierende Neuropathien überwiegend keine Therapien zur Verfügung, da die Erkrankungsmechanismen bisher kaum verstanden sind. Der langsam fortschreitende Charakter der Erkrankungen erklärt sich auch aus der Beobachtung, dass nicht alle Myelinabschnitte einer Nervenfaser gleichzeitig abgebaut, sondern zunächst nur einzelne Segmente geschädigt werden. Warum sind jedoch zu Beginn nur einzelne Schwannzellen derselben Nervenfaser betroffen? Mit neuen molekularen und mikroskopischen Techniken möchte ich (1) gezielt die Schwannzellen in Mausmodellen für demyelinsierende Neuropathien analysieren, welche als erstes ihre Funktionsfähigkeit verlieren. Ziel ist es, so die initialen Mechanismen zu demaskieren, welche für den Myelinabbau verantwortlich sind. In einem nächsten Schritt möchte ich die Reparaturstrategien der Schwannzelle im geschädigten Nerv untersuchen. Tatsächlich können Schwannzellen in einem Prozess der Remyelinisierung prinzipiell wieder neue Myelinscheiden im Bereich der entmarkten Nervensegmente bilden. Dieser Prozess ist jedoch oftmals unvollständig. Die neuen Myelinsegmente bleiben demnach zu kurz und die Nervenfunktion dauerhaft beeinträchtigt. Daher werde ich (2) untersuchen, wie der Wiederaufbau der Myelinscheiden bei chronischen Nervenschädigungen gesteuert und das Längenwachstum der Myelinsegmente gefördert werden kann. Durch operative und genetische Methoden beabsichtige ich das Längenwachstum der Myelinscheide nach Nervenschädigungen zu manipulieren, um anschließend die morphologischen, elektrophysiologischen und phänotypischen Konsequenzen im Hinblick auf therapeutische Optionen studieren zu können.Während der Myelinisierung muss die Schwannzelle eine enorme metabolische Leistung insbesondere im Hinblick auf Lipide erbringen. Hierbei ist neben der Lipidbiosynthese in Schwannzellen auch die systemische Lipidhomöostase von Bedeutung. In der Tat wird bei der diabetischen Neuropathie eine systemische Dyslipidämie als zentraler Erkrankungsparameter antizipiert. Wie erfolgt die gliale Integration Lipid-assoziierter Signale und wie trägt der gliale Lipidmetabolismus zur Entstehung der diabetischen Polyneuropathie bei? Um diese Frage zu beantworten beabsichtige ich (3) die Untersuchung von Mausmodellen für periphere Neuropathien mit veränderter systemischer Lipidhomöostase sowie die genetische Manipulation regulatorischer Lipid-assoziierter Signale in Schwannzellen. In der Zusammenschau werden diese Studien Aufschluss über grundlegende Schädigungs- und Reparaturmechanismen in demyelinisierenden Neuropathien geben, und so einen essentiellen Beitrag für die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien leisten.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen