Investigations of cause and effects of the deficiency of collagens COL6A1 and COL6A2.
Final Report Abstract
Entgegen der ursprünglichen Fragestellung ergaben sich in einem zu Beginn des Projekts durchgeführten Whole Genome Sequencing keine relevanten Mutationen in den Genen COL6A1 und COL6A2. Stattdessen konnte eine bisher unbekannte Mutation im Protein ATAD3A identifiziert werden. Diese resultiert in den untersuchten Patienten in einem neonatal letalen Phänotyp und erweitert das Spektrum der bisher bekannten letalen ATAD3A Mutationen. ATAD3A ist ein ubiquitär exprimiertes Protein der Mitochondrienmembran, welches in eine Vielzahl biologischer Prozess involviert ist. Seine Hauptfunktion ist bisher noch nicht identifiziert, doch es kommen immer weitere Funktionen hinzu, was die Bedeutung dieses Protein im Organismus unterstreicht. Die hier identifizierte, homozygote Mutation R109P resultiert in einem weitreichenden Defekt der Mitochondrien, was sich in einer massiven Beeinträchtigung der oxidativen Phosphorylierung als auch der Glykolyse zeigt. Zudem ist eine Störung der Autophagie sowie deren Sonderform Mitophagie nachweisbar, sodass die defekten Mitochondrien nicht allumfassend abgebaut werden. Es scheint den Patientenzellen nicht möglich, zellulären Stress adäquat zu erkennen und die nötigen zellulären Prozesse einzuleiten, sodass die geschädigten Organellen weiterhin im System verbleiben und der dadurch induzierte Energiemangel resultiert schlussendlich in dem letalen Phänotyp der betroffenen Patienten.
Publications
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Identification and characterization of a new genetic cause of a type 1 interferonopathy. Annual API Meeting, Mai 17-19, 2019
N.Lucas, P. Mirtschink, C. Wolf, P. Xianfeng, L. Delong, C. Dalgard, M. Boehm & M.A. Lee-Kirsch
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Identification and characterization of a new genetic cause of a type 1 interferonopathy. Annual DGRH Meeting, Sept 4-7, 2019
N.Lucas, P. Mirtschink, C. Wolf, P. Xianfeng, L. Delong, C. Dalgard, M. Boehm & M.A. Lee-Kirsch
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Identification and characterization of a new genetic cause of a type 1 interferonopathy. Nucleic Acid Immunity in Health and Disease Conference Sept 22-26, 2019
N.Lucas, P. Mirtschink, C. Wolf, P. Xianfeng, L. Delong, C. Dalgard, M. Boehm & M.A. Lee-Kirsch
