Vitamin K – mehr als nur Gerinnung

• Antragstellerin: Dr. Katrin Jeannette Czogalla-Nitsche
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 405008087

Vitamin K ist ein essentielles Vitamin welches 1941 durch seine prokoagulatorischen Eigenschaften identifiziert wurde. Die Rolle des Vitamin K in der Blutgerinnung ist weitestgehend erforscht. Dabei wird Vitamin K von Vitamin K Epoxid Reduktasen (VKOR) reduziert und der γ-Glutamyl Carboxylase (GGCX) als Substrat zur Carboxylierung von Vitamin K abhängigen Gerinnungsproteinen bereitgestellt. Jedoch hat Vitamin K mehr Funktionen bedingt durch die Mehrzahl an verschiedenen Vitamin K abhängigen Proteinen (VKDP) mit diversen Funktionen wie z.B. im Knochenstoffwechsel, dadurch dass es mehrere VKOR Enzyme gibt (VKORC1, VKORC1L1) und weil es verschiedene Vitamin K Derivate (Vitamin K1 und K2) gibt die antioxidativ wirken können. Ziel dieses Fördermittelantrags ist die Funktion von Vitamin K außerhalb der Gerinnung zu erforschen. Dabei möchte unsere Arbeitsgruppe die noch unbekannte Funktion der VKORC1L1 untersuchen. Unsere Vorarbeiten zeigen, dass die VKORC1L1 eine Rolle in der Lipophagie spielt, dem Abbau von intrazellulären Lipid Tröpfchen mittels Autophagie. Unsere knockout Modelle zeigen einen NAFLD Phänotyp in Mäusen und stark vergrößerte Lipid Tröpfchen in HepG2 Zellen, wenn die VKORC1L1 fehlt. Wir möchten diese Phänotypen weiter erforschen, indem wir verschiede Methoden wie z.B. die STED Mikroskopie anwenden und Lipid Profile von WT vs. KO Modellen erstellen. Zudem soll geklärt werden, ob die Gabe von Vitamin K den NAFLD Phänotyp in Mäusen kompensieren kann. Dies könnte einen großen Nutzen in der Therapie von Fettleber Erkrankungen darstellen. Lipophagie spielt auch in weißen Fettzellen eine Rolle. Dies bestätigt sich auch durch unser Vkorc1l1-/- Mausmodell, die eine geringere weiße Fettmasse aufweisen. Daher soll die Funktion der VKORC1L1 auch in Adipozyten mittels z.B. KO Modellen untersucht werden. Schließlich sind wir die Ersten die zeigen, dass die VKORC1L1 auch ein mitochondriales Protein ist und VKORC1L1 KO Zellen eine erhöhte maximale Atmung aufweisen. Weitere Untersuchungen zur Funktion der VKORC1 in Mitochondrien wie z.B. Seahorse Messungen sind mit diesem Forschungsantrag geplant. Ein anderes Vorhaben sind iPS Zellen von Patienten, die eine Mutation in der VKORC1 oder GGCX haben zu untersuchen. Diese sollen in verschiedene Zelltypen wie glatte Gefäßmuskelzellen (iVSMC), Osteoblasten und Chondrozyten differenziert werden. Wir konnten bereits zeigen, dass ein knockout der VKORC1 in iPS Zellen die Differenzierung in iVSMCs verhindert. Daher möchten wir ergründen, ob dies daran liegt, dass Vitamin K nicht reduziert wird oder weil ein bestimmtes VKDP unter-carboxyliert ist. Des Weiteren sollen die iPS Zellen zu Osteoblasten und Chondrozyten differenziert werden, da die Patienten u.a. Gesichtshypoplasien und reduziertes Wachstum aufweisen. Dies soll Aufschluss über den Pathmomechanismus geben und aufzeigen welche VKDPs nicht carboxyliert werden und ob die Gabe an Vitamin K möglicherweise den Phänotyp korrigieren kann.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen