Zellbasierte Gentherapie bei Morbus Wilson

• Applicant: Dr. Ralf Bahde
• Subject Area: General and Visceral Surgery
• Term: from 2007 to 2009
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 40506236

Der Morbus Wilson ist eine autosomal rezessiv vererbbare Erkrankung. Eine Mutation im ATP7B Gen führt zur Kupferakkumulation in Leber, Gehirn und anderen Organen, sowie zu konsekutiven Schädigungen. Neben der orthotopen Lebertransplantation stellt die Zelltransplantation und Repopulation der erkrankten Leber eine neue Möglichkeit zur Therapie des Morbus Wilson dar. Zur Optimierung der Proliferation und Funktionsaufnahme der transplantierten Zellen wurden in verschiedenen Tiermodellen konditionierende Maßnahmen, wie z. B. Bestrahlung u. ä. getestet. Die LEC-Ratte ist durch eine stabile Deletion des atp7b, die zum Funktionsverlust des Gens führt, ein ideales Modell für den Morbus Wilson. Zur Beantwortung der Frage, wie die Repopulation der Leber beim Morbus Wilson verbessert werden kann, werden zunächst präkonditionierende Maßnahmen (Bestrahlung, Zytokine) bei gesunden und erkrankten Ratten-Lebern getestet (DPPIV- und LEC-Ratten). Nach Etablierung einer effektiven Präkonditionierung werden bei diesen Tieren Zelltransplantationsstudien durchgeführt und nach bestimmten Zeitabständen der Therapieerfolg kontrolliert. Weiterhin soll untersucht werden, ob die Expression zytoprotektiver Gene (CuZnSOD) die Bedingungen für die Repopulation der Leber verbessert und ob die Expression des atp7b Gens in gesunden transplantierten Zellen die Wiederherstellung der Kupfer-Hömeostase beim Morbus Wilson positiv beeinflusst. Für die Transduktion von gesunden Ratten-Hepatozyten werden Lentivirus-Vektoren (LV) verwendet. Es werden die transgene Expression, die Überlebensrate der transplantierten Zellen und krankheitsspezifische Parameter als Therapiekontrolle analysiert.

• DFG Programme: Research Fellowships
• International Connection: USA
• Host: Professor Dr. Sanjeev Gupta