Detailseite
Projekt
KFO 337: Phänotypische Therapie- und Immunresistenz in Krebs (PhenoTImE): Präklinischer und translationaler Fortschritt der KFO 337
Fachliche Zuordnung
Medizin
Förderung
Förderung seit 2019
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 405344257
Während die genetische Evolution von Tumorzellen zweifelsohne einen wichtigen Faktor für die Therapieresistenz von Krebs darstellt, mehren sich aktuell auch Belege für eine entscheidende Rolle nicht-genetischer Mechanismen. Tumorzellen wechseln demnach hoch dynamisch ihren Phänotyp (und ihre Vulnerabilität) in Abhängigkeit des jeweiligen therapeutischen und immunologischen Kontexts. Die zugrundeliegenden biologischen Prinzipien scheinen krebsübergreifend konserviert zu sein, wobei die genauen molekularen Regulatoren noch unbekannt sind. PhenoTImE hat eine kollaborative Forschungsinfrastruktur am Universitätsklinikum Essen geschaffen, die acht interdisziplinäre Gruppen von Grundlagen- und klinischen WissenschaftlernInnen zusammenbringt und ein komplementäres Set an Technologien, Expertisen und Maßnahmen zur Ausbildung junger Forschender bereitstellt. In den letzten 2 Jahren haben wir entdeckt, dass therapieresistente Persisterzellen aus verschiedenen Krebsarten über ähnliche epigenetische und metabolische Überlebensstrategien verfügen. Wir haben Zellsysteme und Tumorexplantate von Patienten sowie Mausmodelle zur longitudinalen Charakterisierung von dynamischen Zellzustandsübergängen im Melanom, duktalen Pankreaskarzinom und Glioblastom entwickelt und erste Kandidatenmechanismen identifiziert, die wechselseitig nicht-genetische Medikamenten- und Immunresistenzen antreiben. Als tumor-intrinsische Regulatoren haben wir Histon-Demethylasen und den FGFR/AKT-Signalweg identifiziert. Zusätzlich erwiesen sich der onkogene PI3K/PTEN/AKT-Signalweg, der HLA-II-Status, der parakrine IFN-γ-Level sowie chemotaktische Moleküle wie CXCL1 als Ziele für die tumorabhängige T-Zell- und Neutrophilenaktivierung. Parallel zur Verbesserung unserer präklinischen Modelle haben wir neue Resistenz-Biomarker für eine potentielle Translation in die Klinik entwickelt. Obwohl die erste KFO-Förderperiode (FP1) derzeit noch nicht abgeschlossen ist, erlauben bereits vorliegende Erkenntnisse eine Erweiterung bzw. Anpassung unserer konsortialen Ziele und Forschungsperspektiven für FP2. Wir haben z.B. gelernt, dass Therapieresistenz -im voll entwickelten Stadium- aufgrund der entstandenen molekularen Komplexität nur schwer kontrollierbar sein dürfte. Wir postulieren daher, dass therapie- und immunresistente Tumorzellen v.a. während der initialen Therapiephase gezielt eliminiert werden sollten. Wir werden uns daher in FP2 auf die Charakterisierung von Zellzuständen im natürlichen Gewebekontext und die Co-Manipulation von medikamenten- und immunresistenten Tumorzellen in präklinischen Modellen während des Therapiebeginns konzentrieren. Entstehende Daten werden zusammen mit öffentlichen Datensätzen in unsere konsortiale Bioinformatik-Pipeline integriert. PhenoTImE ist als Forschungsplattform für den Essener Onkologie-Schwerpunkt hoch relevant und wird in naher Zukunft ein wichtiger Startpunkt für weitere translationale Forschungsaktivitäten und klinische Studien sein.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
Internationaler Bezug
Australien, Belgien, Israel, USA
Projekte
- Adaptive epigenetische und metabolische Regulierung von Redoxkreisläufen in medikamentenresistenten Pankreaskarzinomzellen (Antragsteller Siveke, Jens T. )
- Analyse und Targeting HLA Klasse II-positiver Zellzustände des Melanoms in der Therapieresistenz (Antragstellerin Paschen, Annette )
- Bündelung komplexer Informationen zu Tumoren und Zellpopulationen für ein besseres Verständnis von Therapieresistenz (Antragstellerinnen / Antragsteller Horn, Susanne ; Schadendorf, Dirk )
- Entschlüsselung der Plastizität und tumor-propagierenden Rolle von neutrophilen Granulozyten in Abhängigkeit der Heterogenität von Tumoren (Antragstellerinnen / Antragsteller Gunzer, Matthias ; Helfrich, Ph.D., Iris )
- Epigenetische Aufrechterhaltung der Redox-Balance in Therapie-persistierenden Tumorzellen (Antragsteller Roesch, Alexander )
- Identifikation und funktionelle Charaktersierung von langen nicht-kodierenden RNAs als epigenetische Determinanten der Therapieresistenz in BRAF-getriebenen Krebsarten (Antragsteller Remke, Marc )
- Immun-Escape-Mechanismen immunresistenter Melanome (Antragsteller Becker, Jürgen Christian )
- Komplexe Analyse mitochondrialer Plastizität und Funktionalität während Metastasierung und Therapieansprechen im duktalen Adenokarzinom des Pankreas (Antragstellerin Grüner, Barbara )
- Koordinationsfonds (Antragsteller Roesch, Alexander )
- Zielgerichtete Therapie von klonal-expandierenden Tumorzellen im Rezidiv des Glioblastoms – 2. Förderphase: Co-Klinische Studien zur epigenetisch bedingten Resistenz (Antragsteller Scheffler, Björn )
Sprecher
Professor Dr. Dirk Schadendorf
