Aufklärung der molekularen Pathogenese von Nebennierenrindentumoren durch funktionelle Genomik

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Thomas Conrad, seit 11/2020; Professor Dr. Martin Fassnacht; Dr. Cristina Ronchi, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 405560224

Nebennierenrindentumoren umfassen gutartige Adenome und bösartige Karzinome. Nebennierenadenome gehören zu den häufigsten humanen Neoplasien und können endokrin aktiv, aber auch hormonell inaktiv sein. Auf der anderen Seite stellen Nebennierenkarzinome eine seltene Form von endokrinen Malignomen mit sehr schlechter Prognose und begrenzten Behandlungsoptionen dar. Trotz jüngster Fortschritte sind die pathogenetischen Mechanismen der autonomem Steroidsekretion (z.B. adrenales Cushing Syndrom) und die adrenocortikale Tumorgenese immer noch weitgehend unverstanden. Durch Anwendung von Einzelnukleotidpolymorphismen (SNP) Arrays und Next Generation Exome Sequencing konnten wir Alterationen in Genen und Signalwegen identifizieren, die potentielle "Driver" für die autonome Steroidsekretion (z.B. somatische Mutationen im PRKACA Gen) und die frühe Tumorgenese (z.B. Aktivierung des Notch Signalweges) darstellen. Um weitere relevante genomische Variationen und molekulare Veränderungen zu identifizieren, die in die Pathogenese dieser Tumoren involviert sind, werden wir im vorgeschlagenen Projekt unsere Untersuchungen durch kombinierte Anwendung einer Gesamtgenom- und RNA-Sequenzierung ausweiten. Im ersten Teil der Studie werden wir Nebennierenadenome ohne offensichtliche "Driver"-Mutationen in der Exom-Analyse sowie Nebennierenkarzinome im frühen Tumorstadium untersuchen. Wir erwarten, hierbei bisher nicht untersuchte genetische Veränderungen (z.B. in genregulatorischen Regionen) zu identifizieren und letztendlich kausale Verbindungen zur veränderten Genexpression und klinischen Phänotyps herstellen zu können. Im zweiten Teil werden wir erstmalig auf Einzelzell-Basis molekulare Analysen normaler Nebennieren und adrenocortikaler Tumoren durchführen. Dieser neue Ansatz wird es uns erlauben, die zellulären Subpopulationen, die intratumorale Heterogenität, die klonale Komplexität des Tumors und die tumorale Zellplastizität zu untersuchen. Dies wird uns ermöglichen, fundamental neue Einblicke in den molekularen und zellulären Aufbau, in die Regulation der autonomen Steroidsekretion und die frühe adrenocortikale Tumorigenese zu gewinnen, um daraus perspektivisch neue Behandlungsoptionen zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Dr. Sascha Sauer, bis 11/2020