Der molekulare Mechanismus der Kollagen VIII-abhängigen Geschlechtsunterschiede bei der Entstehung der diabetischen Nephropathie

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Ivonne Loeffler
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie ; Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 405579639

In der Nature-Ausgabe Nr. 465 im Jahr 2010 war die Forderung zu lesen, das Geschlecht in die Agenda mit aufzunehmen, da sich die biomedizinische Forschung weiterhin mehr männlicher als weiblicher Testsubjekte bedient und die Übertragung der Ergebnisse auf das weibliche Geschlecht schlicht falsch sei. Unterschiede in der Physiologie zwischen Männern und Frauen und ihrer Krankheitsanfälligkeit sind schon seit Jahrzehnten bekannt. Auch bei der diabetischen Nephropathie (DN), der wichtigsten Spätfolge des Diabetes mellitus, werden seit langem Geschlechtsunterschiede beschrieben. Untersuchungen zu den molekularen Ursachen dieser Gendereffekte oder zu den Einflüssen der Sexualhormone auf die DN gibt es aber in der Literatur bisher kaum oder sie sind widersprüchlicher Natur. Die Pathophysiologie der DN ist sehr komplex und viele Mechanismen zu ihrer Genese und Progression wurden bereits identifiziert. Im Rahmen unserer Forschungen zur DN rückte das Matrixprotein Kollagen VIII (Col8) zunehmend in den Fokus unseres Interesses. Col8 ist in der Niere von Patienten mit DN deutlich hochreguliert, was auf eine mögliche pathophysiologische Rolle bei der DN hindeutete. Anschließende tierexperimentelle Studien mit Col8-Knockout-Mäusen bestätigten diese Annahme: Mäuse ohne Col8-Expression (Knockout), zeigten nach Induktion eines Typ1-Diabetes signifikant weniger Anzeichen einer DN als diabetische Mäuse, die die Wildtyp-Allele von Col8 trugen. Bei diesen Studien vermieden auch wir, weibliche Tiere zu verwenden, um eventuell störende Einflüsse des weiblichen Zyklus auszuschließen. Bei unseren Folgeuntersuchungen zu der Frage, ob sich der renoprotektive Einfluss des Col8-Knockouts auf die DN im Typ2-Diabetes übertragen lässt, inkludierten wir nun auch weibliche Tiere. Überraschenderweise konnte dieser Schutz vor Ausprägung der DN in Col8-Knockout-Weibchen nicht bestätigt werden. Im Gegenteil, diabetische Weibchen ohne Col8 wiesen sogar eine verstärkte DN im Vergleich zu diabetischen Wildtyp-Weibchen und Männchen auf. Dieser Befund konnte an einer kleinen Patientenkohorte mit DN durch eine retrospektiv vorgenommene getrenntgeschlechtliche Berechnung bereits publizierter Daten bestätigt werden. Im vorliegenden Projekt soll der Mechanismus, durch den Col8 seine geschlechtsabhängigen Effekte auf die DN vermittelt, genauer untersucht werden. Hierzu sind sowohl Analysen am Tiermodell als auch an Patientenproben geplant. Der potentielle molekulare Mechanismus soll anhand eines umfassenden phosphoproteomischen Ansatzes sowie am ex vivo-Nierenmodell entschlüsselt werden. Unsere vorläufigen Daten zu Col8 offenbaren erstmals eine mögliche molekulare Ursache der Geschlechtsunterschiede bei der Entstehung und dem Verlauf der DN. Tiefere Einblicke in den Mechanismus könnten von therapeutischem Nutzen sein und einen wichtigen Beitrag zur vielfach geforderten geschlechtsorientierten Medizin leisten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Privatdozent Dr. Martin Andreas Busch; Professor Dr. Ralf Mrowka