Untersuchung des Zusammenspiels zwischen Immunsystem und regulierten nekrotischen Zelltodereignissen hinsichtlich des Ischämie-Reperfusionsschadens bei Lebertransplantationen als Grundlage für die Entwicklung neuer Therapieansätze.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Bei jeder Organtransplantation ist man neben der Abstoßungsreaktion auch mit der Schädigung des Organs durch Ischämie-Reperfusionsschäden (IRI; ischemia-reperfusion injury) konfrontiert. In 10-20% der Fälle führt dies zur Beeinträchtigung der Organfunktion und einem frühen Transplantatversagen. Diese Tatsache ist von höchster klinischer Relevanz, da v.a. durch eine mangelnde Spenderbereitschaft der Bedarf an Spenderorganen weit größer ist als die Zahl der zur Verfügung stehenden Organe. Die Situation des stetig zunehmenden Organmangels und der damit verbundenen langen Wartezeit erfordert es, die wenigen verfügbaren Organe durch Prävention des IRI optimal zu behandeln. Dadurch könnten auch sogenannte marginale Organe, welche ein höheres Risiko bergen einen schweren IRI (und damit eine schlechtere Transplantatfunktion) zu entwickeln, zum Einsatz kommen. Da es derzeit keine Medikamente gibt, um den IRI nach Organtransplantation zu minimieren, besteht in diesem Gebiet ein hoher medizinischer Bedarf neue gewebeprotektive Therapiestrategien zu entwickeln. Verschiedene Erkenntnisse deuten mittlerweile darauf hin, dass die Ferroptose – eine weit verbreitete Form des regulierten nekrotischen Zelltods – eine zentrale Ursache zahlreicher degenerativer Erkrankungen darstellt, einschließlich IRI und akutes Organversagen. Obwohl verschiedene Kennzeichen dieser Zelltodform bereits früher entdeckt wurden, wurde der Begriff Ferroptose erstmals 2012 als nicht-apoptotischer, metabolischer Zelltodmechanismus, der durch eine übermäßige, eisenabhängige Lipidperoxidation gekennzeichnet ist, formal eingeführt. Das durch die DFG geförderte Projekt hatte zum Ziel, die zugrunde liegenden Mechanismen der Ferroptose und die daraus resultierende Nekroinflammation bei der IRI-bedingten Leberschädigung zu untersuchen. Es galt außerdem zu klären, in wieweit die Aktivierung von Immunzellen mit dem ferroptotischen Zelltod zusammenhängt. Dies ist insbesondere deshalb wichtig, weil man für die Entwicklung einer Therapie wissen muss, ob zuerst die Ferroptose und dann die Immunzellaktivierung stattfindet oder umgekehrt. Hierzu wurde eine Kombination aus transgenen Mausmodellen und einem Liproxstatin der 2. Generation eingesetzt. Die Ergebnisse aus unserem Antrag zeigen deutlich, dass die Ferroptose ursächlich aus der Gewebeschädigung resultiert und die Infiltration von Effektor Immunzellen danach stattfindet. Daher ist die gezielte Modulation der Ferroptose durch spezifische Ferroptose Inhibitoren ein vielversprechender therapeutischer Ansatz für den IRI im Rahmen der Lebertransplantation, aber auch zur Behandlung bislang unheilbarer Erkrankungen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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The different types of cell death: Ferroptosis, myth or reality? Implications for cancer, SFPT, June 14-16, Lille, France, invited talk
Proneth B.
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Augmenter of Liver Regeneration Reduces Ischemia Reperfusion Injury by Less Chemokine Expression, Gr-1 Infiltration and Oxidative Stress. Cells, 8(11), 1421.
Weiss, Thomas S.; Lupke, Madeleine; Dayoub, Rania; Geissler, Edward K.; Schlitt, Hans J.; Melter, Michael & Eggenhofer, Elke
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Selenium: Tracing Another Essential Element of Ferroptotic Cell Death. Cell Chemical Biology, 27(4), 409-419.
Conrad, Marcus & Proneth, Bettina
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Dysfunction of the key ferroptosis-surveilling systems hypersensitizes mice to tubular necrosis during acute kidney injury. Nature Communications, 12(1).
Tonnus, Wulf; Meyer, Claudia; Steinebach, Christian; Belavgeni, Alexia; von Mässenhausen, Anne; Gonzalez, Nadia Zamora; Maremonti, Francesca; Gembardt, Florian; Himmerkus, Nina; Latk, Markus; Locke, Sophie; Marschner, Julian; Li, Wenjun; Short, Spencer; Doll, Sebastian; Ingold, Irina; Proneth, Bettina; Daniel, Christoph; Kabgani, Nazanin ... & Linkermann, Andreas
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Sorafenib fails to trigger ferroptosis across a wide range of cancer cell lines. Cell Death & Disease, 12(7).
Zheng, Jiashuo; Sato, Mami; Mishima, Eikan; Sato, Hideyo; Proneth, Bettina & Conrad, Marcus
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Steatotic Livers Are More Susceptible to Ischemia Reperfusion Damage after Transplantation and Show Increased γδ T Cell Infiltration. International Journal of Molecular Sciences, 22(4), 2036.
Eggenhofer, Elke; Groell, Anja; Junger, Henrik; Kasi, Amoon; Kroemer, Alexander; Geissler, Edward K.; Schlitt, Hans J. & Scherer, Marcus N.
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Targeting Ferroptosis: New Hope for As-Yet-Incurable Diseases. Trends in Molecular Medicine, 27(2), 113-122.
Conrad, Marcus; Lorenz, Svenja M. & Proneth, Bettina
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A non-canonical vitamin K cycle is a potent ferroptosis suppressor. Nature, 608(7924), 778-783.
Mishima, Eikan; Ito, Junya; Wu, Zijun; Nakamura, Toshitaka; Wahida, Adam; Doll, Sebastian; Tonnus, Wulf; Nepachalovich, Palina; Eggenhofer, Elke; Aldrovandi, Maceler; Henkelmann, Bernhard; Yamada, Ken-ichi; Wanninger, Jonas; Zilka, Omkar; Sato, Emiko; Feederle, Regina; Hass, Daniela; Maida, Adriano; Mourão, André Santos Dias ... & Conrad, Marcus
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Intrinsic and Extrinsic Limitations to the Design and Optimization of Inhibitors of Lipid Peroxidation and Associated Cell Death. Journal of the American Chemical Society, 144(32), 14706-14721.
Farmer, Luke A.; Wu, Zijun; Poon, Jia-Fei; Zilka, Omkar; Lorenz, Svenja M.; Huehn, Stephanie; Proneth, Bettina; Conrad, Marcus & Pratt, Derek A.
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Liproxstatins: From discovery to clinical applicationIron, Reactive Oxygen Species & Ferroptosis in Life, Death & Disease, AWAJI, Japan, October 10-14 2022, selected talk
Proneth B.
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Integrated chemical and genetic screens unveil FSP1 mechanisms of ferroptosis regulation. Nature Structural & Molecular Biology, 30(11), 1806-1815.
Nakamura, Toshitaka; Mishima, Eikan; Yamada, Naoya; Mourão, André Santos Dias; Trümbach, Dietrich; Doll, Sebastian; Wanninger, Jonas; Lytton, Elena; Sennhenn, Peter; Nishida Xavier da Silva, Thamara; Angeli, José Pedro Friedmann; Sattler, Michael; Proneth, Bettina & Conrad, Marcus
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Phase separation of FSP1 promotes ferroptosis. Nature, 619(7969), 371-377.
Nakamura, Toshitaka; Hipp, Clara; Santos Dias Mourão, André; Borggräfe, Jan; Aldrovandi, Maceler; Henkelmann, Bernhard; Wanninger, Jonas; Mishima, Eikan; Lytton, Elena; Emler, David; Proneth, Bettina; Sattler, Michael & Conrad, Marcus
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Activation of lysosomal iron triggers ferroptosis in cancer. Springer Science and Business Media LLC.
Rodriguez, Raphaël; Cañeque, Tatiana; Baron, Leeroy; Müller, Sebastian; Carmona, Alanis; Colombeau, Ludovic; Versini, Antoine; Sabatier, Marie; Sampaio, Julio; Mishima, Eikan; Picard-Bernes, Armel; Solier, Stéphanie; Zheng, Jiashuo; Proneth, Bettina; Thoidingjam, Leishemba; Gaillet, Christine; Grimaud, Laurence; Fraser, Cameron; Szylo, Krystina ... & Ubellacker, Jessalyn
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Chains of death. Nature Chemical Biology, 20(7), 799-800.
Zheng, Jiashuo & Proneth, Bettina
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Extrahepatic Bile Duct Organoids as a Model to Study Ischemia/Reperfusion Injury During Liver Transplantation. Transplant International, 37.
Kreiner, P.; Eggenhofer, E.; Schneider, L.; Rejas, C.; Goetz, M.; Bogovic, N.; Brunner, S. M.; Evert, K.; Schlitt, H. J.; Geissler, E. K. & Junger, H.
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Ferroptosis in health and disease. Redox Biology, 75, 103211.
Berndt, Carsten; Alborzinia, Hamed; Amen, Vera Skafar; Ayton, Scott; Barayeu, Uladzimir; Bartelt, Alexander; Bayir, Hülya; Bebber, Christina M.; Birsoy, Kivanc; Böttcher, Jan P.; Brabletz, Simone; Brabletz, Thomas; Brown, Ashley R.; Brüne, Bernhard; Bulli, Giorgia; Bruneau, Alix; Chen, Quan; DeNicola, Gina M.; Dick, Tobias P. ... & Conrad, Marcus
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Ferroptosis Inhibition: A Key Opportunity for the Treatment of Ischemia/Reperfusion Injury in Liver Transplantation. Transplantation, 109(5), e228-e236.
Eggenhofer, Elke & Proneth, Bettina
