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Funktionelle Analyse des cGAS/STING Signaltransduktionsweges bei bakteriellen und viralen Infektionen und Implikationen für die Entwicklung innovativer Impfstoffe

Fachliche Zuordnung Immunologie
Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
Virologie
Förderung Förderung von 2018 bis 2022
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 406922110
 
Erstellungsjahr 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Während ihrer Lebenszeit setzen sich Menschen mit einer Vielzahl unterschiedlichster Erreger auseinander, die meist durch das Immunsystem kontrolliert werden. Dabei werden Infektionen mit Erregern zuerst durch Zellen der angeborenen Immunität erkannt, die durch Interaktionen von Pathogen-assoziierten molekularen Mustern (PAMP) mit den entsprechenden Mustererkennungsrezeptoren (PRR) aktiviert werden. Die frühe Aktivierung der angeborenen Immunität ist von zentraler Bedeutung, um zunächst die Erreger-Vermehrung und -Verbreitung einzudämmen, bis schließlich Erreger-spezifische Zellen der adaptiven Immunität soweit aktiviert sind, dass die Erreger eliminiert werden. PRRs wie die zyklische Guanosin Monophosphat-Adenosin Monophosphat Synthase (cGAS) mit ihrem Adapter Stimulator von Interferon-Genen (STING), die zusammen den cGAS/STING sensorischen Signalweg bilden, spielen beim Erspüren von Infektionen mit verschiedensten DNA-kodierten Erregern wie intrazellulären Bakterien und Viren eine zentrale Rolle. Obwohl während der letzten Jahre bereits detaillierte Kenntnisse über den cGAS/STING Signalweg nach Stimulation von Zellen mit synthetischen Liganden gesammelt werden konnten, ist wenig darüber bekannt, in welchen Zelltypen dieser Signalweg in vivo durch Erreger aktiviert wird und welche anderen Signalwege dabei mit der cGAS/STING Achse interagieren. Um diese Frage zu beantworten, haben wir ein Mausmodell etabliert, in dem Infektionen mit Listeria monocytogenes (LM) und dem murinen Zytomegalovirus (MCMV) untersucht werden können. Zu diesem Zweck haben wir genetisch modifizierte Mäuse hergestellt, bei denen entweder der cGAS/STING Signalweg alleine oder in Kombination mit anderen Signalwegen wie Toll-ähnliche Rezeptoren (TLR) and RIG-I-ähnliche Helikasen (RLH) inaktiviert sind. Weiterhin haben wir ein neues MCMV Reportervirus hergestellt, bei dem ein GFP Reporter angeschaltet wird, wenn das Virus von Zellen vermehrt wird, die die Rekombinase Cer exprimieren. Mit diesen neuen Werkzeugen haben wir die Bedeutung des cGAS/STING Signalweges während einer MCMV Infektion und insbesondere die Restriktion der viralen Ausbreitung von der Leber auf andere Organe untersucht. Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass die Deletion des cGAS/STING Signalweges alleine keinen Effekt auf das Überleben der Mäuse nach einer MCMV Infektion hat. In Mäusen mit einer Deletion der TLR und RLH Sensoren spielt der cGAS/STING Signalweg allerdings eine zentrale Rolle. Nach einer MCMV Infektion ist die frühe Induktion von IFN-beta Antworten in der Leber cGAS/STING abhängig und Kupffer-Zellen sind die Hauptproduzenten von IFN- beta. In Mäusen mit einem funktionierenden cGAS/STING Signalweg wurden geringere Viruslasten in der Leber und den Lymphkonten als in Mäusen ohne diesen Signalweg gefunden. Allerdings konnte sich in der Leber gebildetes Virus unabhängig davon, ob der cGAS/STING Signalweg funktionstüchtig war, nicht auf andere Organe und Gewebe verbreiten. Das verbesserte Verständnis der Funktion des cGAS/STING Signalweges in verschiedenen Zellen war hilfreich, um neue Impfvektoren zu entwickeln, die auf viralen Vektoren basieren und den STING Liganden cGAMP enthalten. Solche Impfvektoren können als Adjuvant eingesetzt werden und induzieren dann besser ausbalancierte Verhältnisse an B- und T- Zellantworten. Diese Studien wurden in enger Kooperation mit dem Team des französischen Projektpartners Nicolas Manel vorangetrieben.

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