Rolle des Orphanrezeptors GPR55 in der Immunzellhomöostase und Atherosklerose

• Antragstellerin: Professorin Dr. Sabine Steffens
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 406945731

Kardiovaskuläre Erkrankungen zählen zu den häufigsten Todesursachen. Sie sind in den meisten Fällen durch Atherosklerose bedingt, eine chronische Erkrankung der arteriellen Gefäße. Die Behandlung dieser chronischen Entzündung könnte einen neuen therapeutischen Ansatz zur Verminderung des Herzinfarktrisikos darstellen, was durch vielversprechende neuste klinische Studienergebnisse gestützt wird. Im Zusammenhang der chronischen atherosklerotischen Entzündung untersuchen wir das Endocannabinoidsystem, bei dem es sich um ein endogenes Lipidsignalsystem handelt. Der Orphanrezeptor GPR55 wurde zunächst als neuer Cannabinoidrezeptor identifiziert. Allerdings haben weiterführende Untersuchungen ergeben, dass Lysophosphatidylinositol (LPI) ein deutlich stärker bindender endogener Ligand ist. GPR55 wird laut murinen Expressionsdatenbanken von Lymphozyten exprimiert, insbesondere von gammadeltaT (gdT) Zellen. Die Rolle von GPR55 in der Lymphozytenaktivität im Kontext der Atherosklerose ist bislang unbekannt.Um die kausale Beteiligung von GPR55 in der Atherosklerose zu untersuchen, haben wir GPR55-defiziente (GPR55-/-) Mäuse mit Apolipoprotein E-defizienten (Apoe-/-) Mäusen gekreuzt. Unsere vorläufigen Untersuchungen ergaben unter anderem eine 2-fach erhöhte Plaquegröße mit mehr Makrophagenanteil im frühen Plaquestadium der Apoe-/-GPR55-/- Mäuse im Vergleich zu den Apoe-/- Kontrollen mit Wildtyp-GPR55 Expression. Im weiteren Verlauf nahm der relative Anteil der Makrophagen ab, wohingegen die fortgeschrittenen Plaques mehr Kollagengehalt hatten. Gleichzeitig fanden wir in den GPR5-defizienten Mäuse eine stärkere Expression inflammatorischer Marker sowie erhöhte IgG1 Plasmawerte. Zudem waren die Lypmphozytenzahlen in Blut und Geweben signifikant höher, insbesondere die Zahl der gdT Zellen. Basierend auf diesen Vorarbeiten wollen wir im vorliegenden Projekt die Rolle von GPR55 in der Regulation der Immunzellhomöostase untersuchen, und wie dies mechanistisch den Verlauf der Atherosklerose beeinflusst. Unsere Arbeitshypothese ist, das GPR55 ein negativer Regulator der gdT Zellaktivierung und zytotoxischen Lymphozytenfunktion ist. Wir vermuten, dass LPI ein entscheidender Retentionsfaktor für Lymphozyten in lymphoiden Organen ist. Folgende Fragen sollen geklärt werden: (1) Auf welchen Immunzellsubpopulation ist GPR55 exprimiert und ändert sich die Expression im Verlauf der Atherosklerose? (2) In welchen Geweben wird der endogene Ligand LPI produziert? Ändern sich die LPI-Spiegel im Verlauf der Atherosklerose? (3) Was ist die spezifische Rolle von GPR55 in hämatopoietischen Zellen in der Atherosklerose und beobachteten metabolischen Effekten auf Gewicht und Cholesterinspiegel? (4) Wie reguliert GPR55 mechanistisch die gdT Zellfunktion?Diese Untersuchungen sind relevant, da die Rolle von GPR55 in der Lymphozytenhomöostase im Kontext der Atherosklerose bislang völlig unerforscht ist.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen