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Impact of active force development from transplanted engineered heart tissue on left ventricular function

Subject Area Pharmacology
Term from 2018 to 2022
Project identifier Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 407066372
 
Final Report Year 2022

Final Report Abstract

Die Transplantation von stammzell-abgeleiteten Herzmuskelzellen ist ein vielversprechender Ansatz für Herzinsuffizienzpatienten, die in mehreren präklinischen Modellen zu einer Verbesserung der linksventrikulären Funktion führte. Aufbauend auf diese Studie sind im Förderungszeitraum mehrere klinische Studien initiiert worden (u.a. BioVAT-HF). Es war jedoch nicht klar, ob transplantierte Herzmuskelzellen aktiv an der Herzfunktion beteiligt sind. Unsere Daten zeigen nun erstmalig, dass transplantierte Kardiomyozyten an der Herzfunktion beteiligt sein können. Der Effekt war klein, aber in einem erwartbaren Rahmen. Die Transplantation von 20x10^6 Zellen resultierte in einer Remuskularisation von ~13% der Narbe. Daraus errechnet sich eine Masse an neugebildetem Myokard von ~40 mg. Das neugebildete Myokard entspicht ~2-3% des gesamten Ventrikelmyokards (1,5 g). Ein Effekt von ~1% erscheint daher realistisch. Herzgewicht: 2.3 g, Ventrikelgewicht: ~1.5 g; Narbengröße: 20% des linken Ventrikels, Remuskularisiertes Volumen: 13% der Narbe. Graft-Masse = Linksventrikuläre Masse x Anteil der Narbe x Anteil des reumskularisieren Volumens. Dazu passend, war der Effekt bei Herzen mit größeren Grafts stärker. Hier bleibt abzwarten, ob sich dieser Trend bei Analyse der letzten Herzen bestätigen wird. Es gibt zudem Hinweise, dass der Effekt in diesem Modell eher unterschätzt wird. So wurde gezeigt, dass humane Zellen in einem Meerschweinchenverletzungsmodell nur in ~50% der Fälle an das Empfängermyokard koppeln. Die elektrische Kopplung war in Großtiermodellen besser, sodass man annehmen kann, dass der Effekt bei einer klinischen Anwendung größer sein könnte. Zudem sind die Kardiomyozyten vier Wochen nach der Transplantation weiterhin unreif. Es gibt zunehmend Daten, die ein weiteres Reifen im Verlauf zeigten, sodass auch hier bei einem längeren Nachbeobachtungszeitraum ein größerer Effekt möglich erscheint. Insgesamt zeigen unsere Daten, dass transplantierte Herzmuskelzellen aktiv an der Herzarbeit beteiligt waren und unterstützen die Generierung von neuem Myokard als vielversprechenden neuen Therapieansatz. Einschränkend lässt sich festestellen, dass die funktionellen Untersuchungen nur in ex vivo Experimenten stattfanden. Das Konzept eines chemogenetischen Ansatzes war in vivo nicht erfolgreich, da keine ausreichende PSEM89S-Konzentration erreicht werden konnte. Die Arbeitsgruppe von S. Sternson hat mittlerweile ein für den in vivo Gebauch optimiertes PSAM- Konstrukt etabliert (PSAM-GlyR4). Die Aktivierung dieses Konstrukts kann mit sehr viel niedrigeren Konzentrationen einer kleinmolekularen Substanz erreicht werden. Dieses Konstrukt wurde von uns bereits in iPSC-Zellen integriert, sodass demnächst in vivo Experimente beginnen können. Hier wollen wir dann ebenfalls die momentan zurückgestellten Experimente mit EHT-Patches wieder aufnehmen. Obwohl der chemogenetische Ansatz erfolgreich war, ergaben sich intereassante in vitro-Daten zum Zusammenhang zwischen Reife, Zellzyklus und Kontraktilität. Aufbauend auf diese Daten wurde ein Antrag auf Projektförderung bei der Deutschen Forschungsgesellschaft eingereicht.

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