Das Versteckspiel im menschlichen Wirt - Persistenz- und Resistenzstrategien von Gram-positiven Bakterien in nekrotisierenden Haut- und Weichteilinfektionen

• Antragsteller: Professor Dr. Nikolai Siemens
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 407176682

• Erstellungsjahr: 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Nekrotisierende Weichteilinfektionen (NSTIs) sind schnell fortschreitende Infektionen einer beliebigen Schicht der Haut oder des Weichgewebes. Diese Infektionen sind mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität verbunden. Streptococcus pyogenes (Gruppe A Streptokokken [GAS]) ist der wichtigste Erreger von NSTIs. Darüber hinaus wurden in den letzten Jahren zunehmend NSTIs, die von Gruppe B und G Streptokokken (GBS, GGS) verursacht wurden, gemeldet. Streptokokken-NSTIs treten häufiger bei jüngeren Personen ohne Begleiterkrankungen auf und werden oft durch ein Streptokokken-Toxik-Schock-Syndrom (STSS) kompliziert. In mehreren Studien wurde berichtet, dass die Gewebepassage eine Selektion für covR/S-Mutationen bei Streptokokken bewirkt. Bei GBS führen solche Mutationen zu einer Pigmentierung der Bakterien. Unsere Studien haben gezeigt, dass pigmentierte Stämme und Pigmenttoxin unabhängig davon, ob die Pigmentierung durch solche Mutationen entsteht oder nicht, die Freisetzung von proinflammatorischen Mediatoren in einer Vielzahl menschlicher Immunzellen auslösen. Darüber hinaus induzieren sie die Blutgerinnung und die Faktor-XII-Aktivität auf ihrer Oberfläche. Darüber hinaus wurde als Reaktion auf das Pigmenttoxin eine Plasmagerinnung festgestellt, was auf eine Störung der Gerinnungskaskade schließen lässt. Eine Folgestudie ergab, dass GBS der durch Blutplättchen vermittelten Abtötung widerstehen. Darüber hinaus aktiviert das Pigmenttoxin zunächst die menschlichen Blutplättchen, gefolgt von einer raschen Induktion des nekrotischen Zelltods. Unsere Studie über GAS-NSTIs ist die erste, die gezeigt hat, dass GAS zusätzlich zum genetisch bedingten Verlust der SpeB-Expression durch covR/S-Mutationen auch die SpeB-Sekretion vorübergehend aufheben. Neutrophile wurden als die wichtigsten menschlichen Zellen identifiziert, die diesen hyperinfektiösen Phänotyp verursachen. Nachfolgende Analysen zeigten, dass H2O2 und HOCl, die von Neutrophilen stammen, hauptsächlich für den vorübergehenden SpeB-negativen Phänotyp der GAS verantwortlich sind. SpeB-negative Klone widerstanden der phagozytischen Abtötung, was zu einer verstärkten neutrophilen Degranulation führte, die mit einer ausgeprägten Gewebeentzündung und Pathologie bei den Patienten verbunden war. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unsere Ergebnisse weitere Erkenntnisse darüber liefern, wie die Persistenz von Streptokokken im Gewebe durch die Heterogenität der Bakterien während der Infektion zustande kommt. Künftige Studien werden darauf abzielen, Targets zu identifizieren, die die Beseitigung der hypervirulenten Streptokokkenklone verbessern können.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Prothrombotic and Proinflammatory Activities of the β-Hemolytic Group B Streptococcal Pigment. Journal of Innate Immunity, 12(4), 291-303.
  Siemens, Nikolai; Oehmcke-Hecht, Sonja; Hoßmann, Jörn; Skorka, Sebastian B.; Nijhuis, Roel H.T.; Ruppen, Corinne; Skrede, Steinar; Rohde, Manfred; Schultz, Daniel; Lalk, Michael; Itzek, Andreas; Pieper, Dietmar H.; van den Bout, Christiaan, J.; Claas, Eric C.J.; Kuijper, Ed J.; Mauritz, Robert; Sendi, Parham; Wunderink, Herman F. & Norrby-Teglund, Anna
  
• The Role of Streptococcal and Staphylococcal Exotoxins and Proteases in Human Necrotizing Soft Tissue Infections. Toxins, 11(6), 332.
  Shumba, Patience; Mairpady, Shambat Srikanth & Siemens, Nikolai
  
• Pathogenic Mechanisms of Streptococcal Necrotizing Soft Tissue Infections. Advances in Experimental Medicine and Biology, 127-150. Springer International Publishing.
  Siemens, Nikolai; Snäll, Johanna; Svensson, Mattias & Norrby-Teglund, Anna
  
• Streptococcus pyogenes (“Group A Streptococcus”), a Highly Adapted Human Pathogen—Potential Implications of Its Virulence Regulation for Epidemiology and Disease Management. Pathogens, 10(6), 776.
  Siemens, Nikolai & Lütticken, Rudolf
  
• Group B Streptococcal Hemolytic Pigment Impairs Platelet Function in a Two-Step Process. Cells, 11(10), 1637.
  Jahn, Kristin; Shumba, Patience; Quach, Phoenicia; Müsken, Mathias; Wesche, Jan; Greinacher, Andreas; Rajagopal, Lakshmi; Hammerschmidt, Sven & Siemens, Nikolai
  
• Neutrophil-derived reactive agents induce a transient SpeB negative phenotype in Streptococcus pyogenes. Journal of Biomedical Science, 30(1).
  Shumba, Patience; Sura, Thomas; Moll, Kirsten; Chakrakodi, Bhavya; Tölken, Lea A.; Hoßmann, Jörn; Hoff, Katharina J.; Hyldegaard, Ole; Nekludov, Michael; Svensson, Mattias; Arnell, Per; Skrede, Steinar; Hedetoft, Morten; Bruun, Trond; Oppegaard, Oddvar; Nedrebø, Torbjørn; Rath, Eivind; Madsen, Martin Bruun ... & Siemens, Nikolai