Forcierte Virusreplikation als Mechanismus für die Immunaktivierung: Relevanz für Viruspersistenz und Impfstrategien

• Antragsteller: Professor Dr. Karl Sebastian Lang
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Virologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 407459475

Ziel des Projekts ist es die erzwungenen Virusreplikation zu modulieren um damit eine chronische Virusinfektion zu verbessern. In den vergangenen Jahren wurden vier wichtige Ziele erreicht: 1) Wir haben festgestellt, wie die forsierte virale Replikation in verschiedenen Szenarien zur Immunpathologie beiträgt. Wir entdeckten, dass während einer chronischen Virusinfektion eine verstärkte Virusreplikation essentiell für die Induktion der Erschöpfung von CD8+ T-Zellen war. Daher führt das Fehlen von CD169+ Makrophagen oder Ubp43 (Usp18) zu einer massiven Immunpathologie während einer chronischen Virusinfektion. 2) Des Weiteren haben wir festgestellt, dass eine chronische Virusinfektion die Typ-I-Interferon (IFN-I)-Signatur moduliert und die erzwungene virale Replikation einer Sekundärinfektion begrenzt. 3) Wir fanden, dass Ceacam1 (Ceacam1), B-Myb (Mybl2) und CD103 (Itgae) wichtige Regulatoren der verstärkten viralen Replikation sind. 4) Wir haben festgestellt, dass eine erzwungene Virusreplikation für die Impfung mit einem Impfvektor notwendig ist. Darüber hinaus haben wir entdeckt, dass nach einer erneuten Infektion mit dem gleichen Virus die verstärkte virale Replikation zur Stärkung des Immunsystems beiträgt. In der neuen Förderperiode wollen wir herausfinden, wie die Modulation der erzwungenen Virusreplikation bei chronischen Virusinfektionen von Vorteil sein kann. Mechanistisch werden wir uns auf Ceacam1 (Ceacam1), B-Myb (Mybl2) und CD103 (Itgae) konzentrieren. Wir wollen herausfinden, ob 1) die Hemmung von B-Myb die CD8+ T-Zell-Erschöpfung während einer chronischen LCMV-Infektion verhindert; 2) die Hemmung von CD103 (Itgae) die CD8+-T-Zell-Erschöpfung während einer chronischen LCMV-Infektion verhindert; 3) die Behandlung mit anti-CEACAM1-Antikörper die Immunität und Kontrolle von HIV in humanisierten Mäusen verbessert; und 4) ob die erzwungene virale Replikation für die Immunisierung mit vesikulärem Stomatitis-Virus (VSV)-HIV wichtig ist. Zusammenfassend ist unser Projekt darauf ausgerichtet, zu verstehen, wie die Modulation der Moleküle Ceacam1 (Ceacam1), B-Myb (Mybl2) und CD103 (Itgae) die erzwungene Virusreplikation und somit die chronische Virusinfektionen verbessern kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen