Enforced viral replication as a mechanism for immune activation: Relevance for viral persistence and vaccination strategies
Virology
Final Report Abstract
Ziel dieses Projekts war es neue Mechanismen zu identifizieren, welche die gesteigerte Replikation von Viren in Antigen-präsentierenden Zellen erklären. Inwieweit solche Mechanismen die Immunaktivierung bei Impfung mit lebend-Vektoren beeinflussen können, sollte untersucht werden. Tatsächlich wurden CD103 (Itgae), MERTK (Mertk) und NIK (Map3k14) als wichtige Regulatoren der erzwungenen Virusreplikation identifiziert. Während NIK vor allem die Entwicklung von CD169+ Makrophagen beeinflusste, führte MERTK und CD103 Signaling zu einer verringerten IFN-I Induktion und somit zur gesteigerten Virusreplikation. Alle drei Gene waren von hoher Relevanz für die Induktion einer antiviralen Immunantwort sowie für die Kontrolle des Virus. Neben den Arbeiten zu CD103 bei einer akuten VSV Infektion, haben wir die Rolle von CD103 bei einer persistierenden Infektion mit LCMV untersucht. Hier spielte CD103 eine wichtige Rolle bei der Aktivierung Virusspezifischer CD8+ T Zellen und der Viruskontrolle. CD103 wirkte zumindest teilweise T Zell-intrinsisch. Auch bei einer Immunisierung mit den Impfvektoren VSV-EBOLA und single-cycle-LCMV spielte CD103 eine wichtige Rolle. In einem weiteren Teil des Projektes wurden die Behandlung mit anti- CEACAM1 und anti-CD47 bei einer Virusinfektion untersucht. In einer Zusammenarbeit mit Kim Hasenkrug fanden wir einen leichten Anstieg der B-Zellzahlen während der Behandlung mit anti-CEACAM1 bei humanisierten HIV-infizierten Mäusen. Die Zusammenarbeit mit Prof. Hasenkrug ermöglichte uns, die Rolle von CD47 bei der Virusinfektion zu untersuchen. Tatsächlich fanden wir heraus, dass die Blockade von CD47 mit anti-CD47 die chronische Virusinfektion im LCMV-Modell stark beeinflusste. Zusammenfassend haben wir neue Mechanismen bei der forcierten Virusreplikation identifizieren können. Diese Arbeiten bilden die Grundlagen für weitere Ansätze, um die frühe Immunaktivierung zu verstehen und möglicherweise modulieren zu können.
Publications
-
Dead Cells Induce Innate Anergy via Mertk after Acute Viral Infection. Cell Reports, 30(11), 3671-3681.e5.
Adomati, Tom; Cham, Lamin B.; Hamdan, Thamer A.; Bhat, Hilal; Duhan, Vikas; Li, Fanghui; Ali, Murtaza; Lang, Elisabeth; Huang, Anfei; Naser, Eyad; Khairnar, Vishal; Friedrich, Sarah-Kim; Lang, Judith; Friebus-Kardash, Justa; Bergerhausen, Michael; Schiller, Maximilian; Machlah, Yara Maria; Lang, Florian; Häussinger, Dieter ... & Lang, Karl S.
-
Immunotherapeutic Blockade of CD47 Inhibitory Signaling Enhances Innate and Adaptive Immune Responses to Viral Infection. Cell Reports, 31(2), 107494.
Cham, Lamin B.; Torrez, Dulgeroff Laughing Bear; Tal, Michal Caspi; Adomati, Tom; Li, Fanghui; Bhat, Hilal; Huang, Anfei; Lang, Philipp A.; Moreno, Mary E.; Rivera, Jose M.; Galkina, Sofiya A.; Kosikova, Galina; Stoddart, Cheryl A.; McCune, Joseph M.; Myers, Lara M.; Weissman, Irving L.; Lang, Karl S. & Hasenkrug, Kim J.
-
Map3k14 as a Regulator of Innate and Adaptive Immune Response during Acute Viral Infection. Pathogens, 9(2), 96.
Hamdan, Thamer A.; Bhat, Hilal; Cham, Lamin B.; Adomati, Tom; Lang, Judith; Li, Fanghui; Murtaza, Ali; Hardt, Cornelia; Lang, Philipp A.; Duhan, Vikas & Lang, Karl S.
-
Usp18 Expression in CD169+ Macrophages is Important for Strong Immune Response after Vaccination with VSV-EBOV. Vaccines, 8(1), 142.
Friedrich, Sarah-Kim; Schmitz, Rosa; Bergerhausen, Michael; Lang, Judith; Cham, Lamin B.; Duhan, Vikas; Häussinger, Dieter; Hardt, Cornelia; Addo, Marylyn; Prinz, Marco; Asano, Kenichi; Lang, Philipp Alexander & Lang, Karl Sebastian
-
Integrin Alpha E (CD103) Limits Virus-Induced IFN-I Production in Conventional Dendritic Cells. Frontiers in Immunology, 11.
Duhan, Vikas; Khairnar, Vishal; Kitanovski, Simo; Hamdan, Thamer A.; Klein, Andrés D.; Lang, Judith; Ali, Murtaza; Adomati, Tom; Bhat, Hilal; Friedrich, Sarah-Kim; Li, Fanghui; Krebs, Philippe; Futerman, Anthony H.; Addo, Marylyn M.; Hardt, Cornelia; Hoffmann, Daniel; Lang, Philipp A. & Lang, Karl S.
