Die Rolle epigenetisch regulierter Zinkfingerproteine während der Übertragung des Malariaparasiten

• Antragsteller: Che Julius Ngwa, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 407527076

• Erstellungsjahr: 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Epigenetische Mechanismen haben aufgrund ihrer entscheidenden Rolle bei der Regulierung der Genexpression und folglich des Zellschicksals zunehmend an Aufmerksamkeit gewonnen. Eine strenge Kontrolle der Genregulation ist besonders wichtig für Zellen mit hohen Replikationsraten, zu denen auch protozoische Parasiten wie Plasmodium falciparum, der Erreger der tödlichen Malaria tropica, gehören. Während die epigenetischen Kontrollmechanismen in den ungeschlechtlichen Blutstadien von P. falciparum eingehend untersucht wurden, ist über diese Mechanismen in den Gametozyten wenig bekannt. Diese übertragbaren Stadien entwickeln sich in den roten Blutkörperchen des Menschen über einen Zeitraum von 10 Tagen und durchlaufen nach der Aufnahme durch eine blutsaugende Anopheles-Mücke eine Gametogenese, um die sexuelle Fortpflanzung einzuleiten. Gametozyten spielen somit eine entscheidende Rolle für die Übertragung des Malariaparasiten von Mensch zu Mücke. In diesem von der DFG geförderten Projekt haben wir versucht, Zinkfingerproteine (ZFPs) funktionell zu charakterisieren, die durch epigenetische Mechanismen in den Gametozytenstadien des Malariaparasiten P. falciparum reguliert werden. ZFPs sind eine vielfältige Familie von Zinkionen-bindenden Proteinen, die als Interaktoren für DNAs, RNAs und Proteine dienen und unter anderem als Transkriptionsfaktoren fungieren. Obwohl das Genom von P. falciparum für mehr als 170 Proteine mit Zinkfingerdomänen kodiert, ist bis heute nicht viel über ihre Rolle im Lebenszyklus des Malariaparasiten bekannt. Die Projektfinanzierung hat es uns ermöglicht, die Rolle von drei ZFPs bei der Regulierung der Genexpression in den Gametozytenstadien von P. falciparum aufzuklären. Wir konnten nachweisen, dass eines der ZFPs namens ZNF4 für die Exflagellation männlicher Gametozyten durch die Regulierung männlich angereicherter Gene wichtig ist. Wir haben auch ein RING-ZFP, PfRNF1, mit RNA-bindender E3-Ligase-Aktivität identifiziert, von dem wir annehmen, dass es RNA-abhängige Prozesse mit Protein-Ubiquitinierung verbindet, um die Genexpression in Gametozyten zu regulieren. Die Förderung ermöglichte uns auch die Charakterisierung des CCCH-ZFP, PfMd3, von dem wir zeigen konnten, dass es ein männlich-spezifisches RNA-bindendes Protein ist, das für die Replikation im asexuellen Blutstadium und die Exflagellation der Gametozyten wichtig ist. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Mittel es uns ermöglicht haben, mehr Licht in die Regulierung der Genexpression in den Gametozytenstadien des Malariaparasiten P. falciparum durch ZFPs zu bringen und die Rolle der ZFPs bei der Genregulierung in männlichen Gametozyten zu beleuchten. Die aus diesem Projekt gewonnenen Daten eröffnen der Forschung die Möglichkeit, ZFPs als Ziele für Strategien zur Blockierung der Malariaübertragung zu nutzen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Zinc finger proteins of Plasmodium falciparum. Cellular Microbiology, 23(12).
  Ngwa, Che Julius; Farrukh, Afia & Pradel, Gabriele
  
• Evaluation of Chiral Organosulfur Compounds on Their Activity against the Malaria Parasite Plasmodium falciparum. Tropical Medicine and Infectious Disease, 7(12), 416.
  Ngwa, Che; Stratmann, Rabea; Musabyimana, Jean; Pannen, Kristina; Schöbel, Jan-Hendrik; Frings, Marcus; Schiffers, Ingo; Quaranta, Calogero; Koschmieder, Steffen; Chatain, Nicolas; Pradel, Gabriele & Bolm, Carsten
  
• Plasmodium falciparum S-Adenosylmethionine Synthetase Is Essential for Parasite Survival through a Complex Interaction Network with Cytoplasmic and Nuclear Proteins. Microorganisms, 10(7), 1419.
  Musabyimana, Jean Pierre; Distler, Ute; Sassmannshausen, Juliane; Berks, Christina; Manti, Janice; Bennink, Sandra; Blaschke, Lea; Burda, Paul-Christian; Flammersfeld, Ansgar; Tenzer, Stefan; Ngwa, Che Julius & Pradel, Gabriele
  
• The Plasmodium falciparum CCCH Zinc Finger Protein ZNF4 Plays an Important Role in Gametocyte Exflagellation through the Regulation of Male Enriched Transcripts. Cells, 11(10), 1666.
  Hanhsen, Borja; Farrukh, Afia; Pradel, Gabriele & Ngwa, Che Julius
  
• Proximity interaction analysis of thePlasmodium falciparumputative ubiquitin ligasePfRNF1 reveals a role in RNA regulation. Cold Spring Harbor Laboratory.
  Farrukh, Afia; Musabyimana, Jean Pierre; Distler, Ute; Tenzer, Stefan; Pradel, Gabriele & Ngwa, Che Julius