Rolle und Regulation von Nox4 in der Retina im Rahmen des Diabetes

• Antragstellerin: Dr. Anne Rübsam
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde ; Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 407606212

Die Häufigkeit von Diabetes Typ 2 steigt mit einer Rate von ca. 93 Millionen Betroffenen weltweit an. Davon leiden 28 Millionen an einer, die Sehkraft beeinträchtigenden, Diabetischen Retinopathie (DR), der okulären Komplikation des Diabetes. Therapien mit Antikörpern gegen den Wachstumsfaktor Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) haben zur Sehverbesserung bei Patienten mit proliferativer DR und diabetischem Makulaödem, den beiden Spätstadien der DR, geführt, jedoch existieren nach wie vor keine Therapieansätze zur Behandlung der Frühstadien der Erkrankung, und somit zur Verhinderung eines irreversiblen Sehverlusts. Nach neuesten Studien geht man davon aus, dass die veränderte Netzhautfunktion im Rahmen des Diabetes mit einer Beeinträchtigung der neurovaskulären Einheit der Retina assoziiert ist. Die neurovaskuläre Einheit beschriebt die enge anatomische und physiologische Verbindung zwischen Blutgefäßen (Endothelzellen und Perizyten), Makrogliazellen (Astrozyten, Müller Glia Zellen) und Neurone, welche gemeinsam zur Aufrechterhaltung der Blut-Retina-Schranke beitragen. Daher sind neue therapeutische Behandlungsansätze notwendig, welche nicht nur isoliert eine Zellart beeinflussen. Es ist bekannt, dass die Hyperglykämie-bedingte Induktion von reaktiven Stoffwechselabbauprodukten zu einer exzessiven Bildung von reaktiven Sauerstoff Metaboliten (ROS) führt, welche somit einen Hauptmechanismus in der Entstehung der DR darstellt. NADPH Enzyme (Nox Enzyme) stellen ROS her und es ist bekannt, dass sie auch in der Netzhaut weit verbreitet sind. Den Beweis, dass Nox4, eine der 7 Nox Isoformen, in der Retina im Rahmen des Diabetes eine wichtige Quelle von ROS darstellt, lieferte eine Studie, welche zeigen konnte, dass es durch Elemination von Nox4 zu einer verminderten Produktion von ROS Menge, VEGF Expression und somit reduzierten Flüssigkeitsaustritt aus retinalen Gefäßen im diabetischen Tiermodell kam. Die meisten Studien zur Bedeutung von Nox4 nutzen retinale oder von anderen Organen stammende Endothelzellen, welche die vaskulären Veränderungen im Rahmen der DR bedingen. Auch heutzutage besteht eine Wissenslücke bezüglich der Rolle und Regulation von Nox4 in anderen, nicht vaskulären, Zelltypen der Netzhaut, welche nachgewiesen früh im Rahmen des Diabetes geschädigt werden. Daher strebe ich an, die Rolle und Regulation von Nox4 als Hauptquelle von ROS in retinalen Neuronen, Müller Zellen und Perizyten unter diabetischen Bedingungen in vitro und in zwei diabetischen Tiermodellen (Typ 1 und 2) zu erforschen, um so ein komplettes Bild der Nox4 Aktivität in der Retina im Rahmen des Diabetes zu entwickeln. Ich will des Weiteren den Nutzen einer Inhibierung der Nox4 Aktivität im Bezug auf die Verhinderung von, oxidativem Stress induzierten, frühen neurodegenerativen Veränderungen bei der DR erörtern. Falls solche eine Inhibierung erfolgsversprechend ist, bestünde die Möglichkeit retinales Zellüberleben schon in Frühstadien der Erkrankung zu sichern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Kooperationspartner: Professor Dr. Patrice Fort