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Dynamische Pharmakophore zur Identifizierung von spezifischen Modulatoren von G Protein-gekoppelten Rezeptoren.

Fachliche Zuordnung Pharmazie
Förderung Förderung von 2018 bis 2023
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 407626949
 
Erstellungsjahr 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

G Protein-gekoppelte Rezeptoren stellen komplexe und dynamische Wirkstoffziele mit einem breiten Spektrum möglicher Funktionen dar. Die Bindung eines spezifischen Liganden kann eine bestimmte Rezeptorkonformation induzieren oder stabilisieren, die typischerweise das pharmakologische Profil dieses Liganden bestimmt. Trotz enormer Fortschritte in der GPCR- Forschung in den letzten Jahrzehnten, sind viele Aspekte der komplexen Rezeptorfunktion bis heute nicht verstanden. Ein prominentes Beispiel ist die funktionelle Selektivität (biased signaling), ein Phänomen, das durch eine Verschiebung des natürlich geprägten Signalprofils eines Rezeptors gekennzeichnet ist. Unser Hauptziel war es, die Komplexität der GPCR-Funktionen und die Mechanismen dahinter zu verstehen. Daher verwendeten wir eine vollautomatisierte Kombination aus dreidimensionalen Pharmakophormodellen und Molekulardynamiksimulationen. Wir nennen diesen Ansatz „dynamische Pharmakophore“, weil er Informationen über das Interaktionsmuster im räumlich-zeitlichen Kontext liefert. Diese dynamischen Pharmakophore tragen viel mehr Informationen als statische Modelle in sich und können zur Aufdeckung unterschiedlicher Rezeptorfunktionen verwendet werden, selbst wenn diese aus kleinen Konformationsänderungen resultieren. Wir haben diesen Ansatz auf verschiedene Rezeptoren angewendet, darunter Muskarin- und Opioidrezeptoren, und verschiedene funktionelle Effekte untersucht, wie z. B. eine teilweise Rezeptoraktivierung oder die funktionelle Selektivität. Wir liefern mechanistische Erklärungen dazu, wie Liganden ihre spezifischen pharmakologischen Eigenschaften entfalten, und haben dieses Wissen genutzt, um neuartige GPCR-Modulatoren mit unterschiedlicher Funktionalität zu identifizieren. Die wichtigsten Ergebnisse dieser Studien sind ein generalisierbarer Mechanismus, mit dem man funktionell selektive Liganden für aminerge GPCRs entwerfen kann, indem man mit der Kontraktion der extrazellulären Bindungsstelle während der Rezeptoraktivierung interferriert. Ein weiteres wichtiges Ergebnis ist die Identifizierung der ersten selektiven M3-Agonisten, die zur Kontrolle der Insulinsekretion nützlich sein könnten.

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