Anti-inflammatorische Glykoside aus Pflanzen: Identifizierung zellulärer Zielstrukturen und Untersuchung von Struktur–Funktionsbeziehungen

• Antragsteller: Professor Dr. Hendrik Fuchs
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 407666933

Die einzigartige Vielfalt pflanzlicher Glykoside birgt ein großes Potential für pharmazeutisch aktive Stoffe. Bisher haben wir unsere Arbeit auf die Identifizierung glykosylierter Triterpenoide als Verstärker der endosomalen Freisetzung konzentriert. Ein spezielles Saponin, SO1861, aus Saponaria officinalis L. ist in der Zellkultur in der Lage, die Wirkung von zielgerichteten tumortherapeutischen Toxinen bis zu 2.500.000-fach zu verstärken, sodass das therapeutische Fenster im Mausmodell 10 bis 500-fach vergrößert wurde. Über alle Maustumormodelle hinweg betrug der Rückgang der Tumoren 90% bei nur 2% der Toxindosis, die ohne Kombination mit SO1861 angewendet wird. Die verminderte Dosis führte zu deutlich weniger Nebenwirkungen und reduzierter Immunantwort. Wir konnten zeigen, dass der Verstärkereffekt auf der verbesserten Freisetzung der Toxine aus den Endosomen ins Cytosol beruht. Der beobachtete Effekt tritt bei Konzentrationen auf, die weit unter derjenigen liegen, die für generelle Eigenschaften von Saponinen (z. B. Hämolyse) verantwortlich sind, d. h. SO1861 ruft eine hochspezifische Wirkung hervor, die auf der speziellen chemischen Struktur von Aglykon und Zuckerketten beruht.Anti-inflammatorische Eigenschaften von Saponinen erlangen immer größeres Interesse. Über 25% der diesbezüglichen wissenschaftlichen Artikel erschienen in den letzten 4 Jahren. Zwar besteht kein Zweifel an der anti-inflammatorischen Wirkung, jedoch wurden zumeist grob gereinigte Saponinmischungen verwendet und die Ergebnisse sind deskriptiv. Zudem fehlen Struktur-Funktionsbeziehungen und intrazelluläre Zielstrukturen wurden nicht identifiziert. Es wird angenommen, dass die anti-inflammatorischen Effekte auf spezifischen Interaktionen zwischen Zielmolekülen und definierten Untergruppen von Saponinen mit bestimmten chemischen Funktionalitäten beruhen. Unser Ziel ist es, zunächst für käufliche Saponine mit bekannter Struktur und nachgewiesenen anti-inflammatorischen Wirkungen zelluläre Zielstrukturen zu identifizieren und daraus Struktur–Funktionsbeziehungen abzuleiten. Insbesondere möchten wir herausfinden, wie Wechselwirkungen zwischen Saponinen und Zielstrukturen zu eine Veränderung der Zytokinausstattung führen, indem wir nach Bestätigung der anti-inflammatorischen Effekte Markierungsstudien, Bindungsassays, Lokalisationsstudien, Inhibitionsexperimente und Membranassays durchführen sowie zelluläre Aktivierungswege nachverfolgen. Die Identifizierung und strukturelle Aufklärung neuer Saponine dient sodann der Aufklärung weiterer Details und der Aufstellung allgemein gültiger Thesen zur Wirkung der Saponine. Wichtige strukturelle Merkmale (Aglykon, Zuckerkomposition, Zuckerverknüpfung, Konfiguration von Stereoisomeren) werden mittels MALDI und NMR aufgeklärt. Bei erfolgreicher Bearbeitung ist vorgesehen, in einer zweiten Förderperiode die molekularen Mechanismen der anti-inflammatorischen Wirkung in vivo zu untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen