Regulation antiviraler Immunität und autoimmuner Entzündungsreaktionen durch das deubiquitinierende Enzym USP15

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Klaus-Peter Knobeloch
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 407678805

Typ I Interferone (IFN) sind essentiell für die antivirale Immunität und an autoimmunen pathologischen Prozessen beteiligt. Dennoch ist das Verständnis der Regulation der IFN und der vermittelten Signalprozesse immer noch lückenhaft. Wir und andere Gruppen konnten bereits zeigen, dass verschiedene Deubiquitinierungsenzyme (DUBs) wie USP18, USP25 und USP13 an der antiviralen Immunantwort und neuroinflammatorischen Prozessen beteiligt sind. Zusätzlich wurde mit USP15 ein weiterer Regulator der IFN-Antwort identifiziert. Wir haben jetzt erstmals Usp15fl/fl Mäuse erzeugt, um die physiologischen Funktionen und molekularen Mechanismen dieser Protease in (I.) Antiviraler Immunantwort und (II.) Autoimmuner Inflammation im Kontext des Gesamtorganismus zu untersuchen. Hierzu werden wir die Mäuse, in denen USP15 entweder konstitutiv oder konditionell (USP15) deletiert wurde, viral infizieren, bzw. mit Hilfe der Inflammationsmodelle DSS-induzierter Colitis und Experimenteller autoimmuner Enzephalomyelitis (EAE) analysieren. Zusätzlich wird die molekulare Funktion von USP15 in Bezug auf proinflammatorische Signalwege, Substrate und den Einfluss auf die Proteom-Zusammensetzung und Genexpression näher untersucht. Diese Analysen werden kompletiert durch die Untersuchung von Patientenproben, um potentielle Korrelationen und/oder funktionelle Beziehungen von USP15 zu inflammatorischen Erkrankungen aufzuklären. Das beantragte Projekt wird nicht nur unser Verständnis immunologischer und inflammatorischer Antworten vertiefen, sondern birgt auch das Potential USP15 als Zielstruktur für die Behandlung von Interferonopathien, viralen Infektionen und/oder inflammatorischer Erkrankungen zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: China
• Kooperationspartner: Professor Dr. Bo Zhong