Mechanismen der anti-apoptotischen Wirkung von inhalierbaren Nanopartikeln auf neutrophile Granulozyten

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Klaus Unfried
• Fachliche Zuordnung: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 407903651

Inhalierbare, hydrophobe Nanopartikel lösen in den Atemwegen Entzündungsreaktionen aus, die von neutrophilen Granulozyten dominiert sind. Beim Menschen trägt die durch Umweltnanopartikel ausgelöste neutrophile Lungenentzündung maßgeblich zur Entstehung von Erkrankungen wie chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und Herzkreislauferkrankungen bei. Vorarbeiten des Antragstellers zeigten erstmals, dass Kohlenstoffnanopartikel, nicht nur zur Auslösung der neutrophilen Lungenentzündung beitragen, sondern auch eine Verstärkung der Entzündungsreaktion auf der Ebene neutrophiler Granulozyten bewirken. In humanen neutrophilen Granulozyten führt der Kontakt mit Kohlenstoffnanopartikeln zu einer Unterdrückung der natürlichen Apoptoserate und somit zu einer Verlängerung der Lebensdauer der Zellen und einer Verstärkung der Entzündungsreaktion. Durch eine Interventionsstrategie basierend auf der Stabilisierung von Membrankomponenten konnte dieser Zusammenhang sowohl im in vivo-Modell als auch in einer Humanstudie untermauert werden. Aufgrund der rasanten Entwicklung der Nanotechnologie kann es zu einer Exposition des Menschen mit verschiedenen Nanopartikeln kommen. Ein Ziel des Projekts ist es, zellbiologische und molekulare Mechanismen aufzuklären, die zur Verzögerung der neutrophilen Apoptose durch Nanopartikel führen. Da die Exposition von Kohlenstoffnanopartikeln zu intrazellulärem oxidativem Stress führt, wird zunächst der Kausalzusammenhang zwischen reaktiven Sauerstoffspezies und der Verzögerung der Apoptoserate durch geeignete Antioxidantien untersucht. Der Mechanismus der Entstehung von reaktiven Sauerstoffspezies wird einerseits auf der Ebene des oxidativen Potentials mittels Modellpartikeln mit unterschiedlicher oxidativer Kapazität untersucht. Andererseits werden oxidative Systeme der Zelle mit pharmakologischen Inhibitoren bzw. knock-out Strategie untersucht. Weiterhin wird die Bedeutung von membranabhängigen Signalereignissen durch Lipid- und Proteinanalysen von Lipidraftstrukturen exponierter Zellen erfasst. Auch hier werden Kausalzusammenhänge durch Interventionsstrategien aufgeklärt. Ein weiteres Ziel ist es, anhand einer Auswahl von Partikeln, mit denen der Mensch in Kontakt kommt, Partikeleigenschaften wie chemische Zusammensetzung, Größe, reaktive Oberfläche und oxidatives Potential hinsichtlich ihrer Relevanz für die anti-apoptotische Wirkung von Nanomaterialien zu untersuchen. Vergleichende Zeitreihen- und Dosis-Wirkungsexperimente werden das Potential dieser Materialien, die neutrophile Lebensdauer zu verlängern, abschätzen lassen. Neben ex vivo-Untersuchungen mit humanen neutrophilen Granulozyten werden Untersuchungen im Tiermodell nach pharyngealer Aspiration von Nanopartikeln vorgenommen. Die Verzögerung der Apoptoserate durch hydrophobe Nanopartikel wird in neutrophilen Granulozyten aus der broncho-alveolaren Lavage exponierter Tiere bestimmt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen