Die Sekundärstruktur der naszierenden Polypeptikette als regulatorisches Element bei der Translokations ins Endoplasmatische Retikulum; Mechanismen und pathophysiologische Auswirkungen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Etwa 25-30% aller Proteine im Zytosol eukaryontischer Zellen werden in die Plasmamembran integriert oder sekretiert. Membranintegration und Import in das Lumen des Endoplasmatischen Retikulums (ER) wird hauptsächlich durch einen heterotrimeren, hoch konservierten Membranproteinkomplex vermittelt, der in Eukaryonten Sec61- und in Bakterien SecY-Komplex genannt wird. Ein wesentlicher Anteil sekretorischer Proteine enthält N-terminale Signalpeptide, die den Transport der naszierenden Kette an das Sec61-Translokon vermitteln und die Translokation in das ER-Lumen initiieren. Fehler bei der Zielsteuerung kann fatale Folgen haben. Erstens kann es zu einem Verlust essenzieller Proteine kommen (’loss of their physiological function) und/oder der Bildung von zytosolischen Aggregate mit toxischen Aktivitäten ('gain of toxic function'). Beispielsweise zeigten transgene Maus- und Säugetierzellkulturmodelle die neurotoxische Aktivität von fehlgesteuertem Prion-Protein im Zytosol. Daher haben sich Qualitätskontroll-Wege entwickelt, um fehlgesteuerte Proteine zu beseitigen. Unsere Arbeiten haben gezeigt, dass weder die SecY-Translokase in Bakterien noch die Sec61-Translokase in eukaryotischen Zellen in der Lage ist, intrinsisch unstrukturierte Domänen (IDDs) effizient ins Periplasma bzw. ER-Lumen zu transportieren. Unser Forschungsvorhaben zielt auf ein detailliertes Verständnis der Mechanismen ab, durch die Strukturelemente der Polypeptidkette den Translokations-Prozess modulieren können. Darüber hinaus untersuchen wir pathophysiogische Effekte eines beeinträchtigten ER-Imports. Insbesondere werden wir den Fragen nachgehen, wie sekretorische Proteine mit ausgedehnten N-terminalen IDDs effizient transloziert werden und welchen Einfluss proteotoxischer Stress und die Bildung neurotoxischen Proteinaggregaten auf den ER-Import haben.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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The signal peptide plus a cluster of positive charges in prion protein dictate chaperone-mediated Sec61 channel gating. Biology Open.
Ziska, Anke; Tatzelt, Jörg; Dudek, Johanna; Paton, Adrienne W.; Paton, James C.; Zimmermann, Richard & Haßdenteufel, Sarah
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SecY-mediated quality control prevents the translocation of non-gated porins. Scientific Reports, 10(1).
Jung, Sebastian; Bader, Verian; Natriashvili, Ana; Koch, Hans-Georg; Winklhofer, Konstanze F. & Tatzelt, Jörg
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Ligands binding to the prion protein induce its proteolytic release with therapeutic potential in neurodegenerative proteinopathies. Science Advances, 7(48).
Linsenmeier, Luise; Mohammadi, Behnam; Shafiq, Mohsin; Frontzek, Karl; Bär, Julia; Shrivastava, Amulya N.; Damme, Markus; Song, Feizhi; Schwarz, Alexander; Da Vela, Stefano; Massignan, Tania; Jung, Sebastian; Correia, Angela; Schmitz, Matthias; Puig, Berta; Hornemann, Simone; Zerr, Inga; Tatzelt, Jörg; Biasini, Emiliano ... & Glatzel, Markus
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Cross-seeding by prion protein inactivates TDP-43. Brain, 147(1), 240-254.
Polido, Stella A.; Stuani, Cristiana; Voigt, Aaron; Banik, Papiya; Kamps, Janine; Bader, Verian; Grover, Prerna; Krause, Laura J.; Zerr, Inga; Matschke, Jakob; Glatzel, Markus; Winklhofer, Konstanze F.; Buratti, Emanuele & Tatzelt, Jörg
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VCP/p97 mediates nuclear targeting of non-ER-imported prion protein to maintain proteostasis. Life Science Alliance, 7(6), e202302456.
Banik, Papiya; Ray, Koustav; Kamps, Janine; Chen, Qi-Yin; Luesch, Hendrik; Winklhofer, Konstanze F. & Tatzelt, Jörg
