Die mitochondriale Toxizität von Kupfer als therapeutisches Target genetischer, metabolischer und cholestatischer Hepatopathien.

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Simon Hohenester; Professor Dr. Hans Zischka
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 408180712

Kupfer ist ein essentielles Spurenelement, das seine wichtigste Funktion im Rahmen der Redoxaktivität des Komplex IV der mitochondrialen Atmungskette erfüllt. Höheres eukaryotes Leben ist somit auf eine ausreichende Kupferversorgung angewiesen. Andererseits geht eine Kupferüberladung von Zellen oder Geweben des Organismus mit schweren Krankheitsbildern einher, wie beispielsweise dem Morbus Wilson. Ein Funktionsverlust des Enzyms ATP7B verhindert hier die Kupfereliminierung aus der Leber, sodass Kupfer akkumuliert, was zu einer chronisch aktiven, aber auch fulminanten Hepatitis führen kann. Eine Kupferakkumulation in der Leber wird auch in Hepatopathien anderer Genese beobachtet: Lebern von Patienten mit chronisch cholestatischen Erkrankungen weisen deutlich erhöhte Kupferspiegel auf, ebenso wie bei der nicht-alkoholischen Fettleberkrankheit (NAFLD). Dabei sind die Mechanismen der Kupferansammlung sowie deren pathogenetische Rolle in diesen Erkrankungen aktuell unbekannt. Mitochondrien stehen im Zentrum Kupfer-abhängiger Reaktionen und sind die primäre Zielstruktur einer gestörten Kupferhomöostase. Wir konnten in vorangegangenen Studien und aktuellen Pilotversuchen zeigen, dass M. Wilson, NAFLD und cholestatische Lebererkrankungen, neben der Kupferakkumulation, gemeinsame pathogene Alterationen der mitochondrialen Funktion teilen. Wir haben in Vorarbeiten neue, hocheffiziente Kupferchelatoren (Methanobactine) identifiziert. Sie konnten in einem Tiermodell des M. Wilson das ansonsten obligat eintretende Leberversagen verhindern. Der protektive Effekt der Therapie war bemerkenswerter Weise durch eine Normalisierung der mitochondrialen Funktion, etwa der ATP-Syntheseleistung, vermittelt. Diese Ergebnisse unterstreichen den Zusammenhang von Kupferhomöostase und mitochondrialer Funktion. Wir postulieren daher, dass Kupfer-assoziierte mitochondriale Dysfunktion eine gemeinsame pathogenetische Basis von Hepatopathien darstellt, welche (primär oder sekundär) mit einer Kupferüberladung vergesellschaftet sind. Im Rahmen dieses Antrags soll diese Hypothese für den M. Wilson, cholestatische Erkrankungen und die Fettleber untersucht werden. Wir wollen beantworten, ob eine gestörte Kupferhomöostase - neben genetischer Prädisposition und Umweltfaktoren - ein entscheidender Trigger in diesen Krankheitsprozessen ist. Neue effiziente Kupferchelatoren sollen in diesen Hepatopathien als innovative Therapien evaluiert werden. Es sollen:1. Die Ursachen der Steatose- und Cholestase-assoziierten hepatischen Kupferakkumulation, insbesondere in Mitochondrien, entschlüsselt werden.2. Die mitochondriale Kupferbelastung und deren Konsequenzen für mitochondriale Funktion, Zellüberleben, Inflammation und Leberfunktion bei M. Wilson, Steatose und Cholestase detailliert untersucht und verglichen werden.3. Ein neues Behandlungskonzept unter Einsatz von hochaffinen Kupferchelatoren in Tiermodellen dieser Hepatopathien auf therapeutische Effektivität getestet werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen