Signalwege jenseits der Prostaglandinbildung bei bradykinininduzierten Hautödemen bei Mäusen und Menschen.

• Antragsteller: Professor Dr. Georg Kojda, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Dermatologie ; Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Phoniatrie und Audiologie
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 408212167

Die Endothelpermeabilität ist ein grundlegender Regulator des Flüssigkeits- und Nährstoffaustauschs zwischen Plasma und Geweben. Eine Destabilisierung dieser wichtigen Blut-Gewebe-Grenzfläche durch Bradykinin kann zu wiederkehrenden und potenziell lebensbedrohlichen nicht-allergischen Angioödemen führen deren häufigste Ursache eine Therapie mit ACE-Hemmer ist. Die molekularen Mechanismen der durch Aktivierung von endothelialen Bradykinin-Typ-2-Rezeptoren (B2) verursachten Erhöhung der Permeabilität sind bislang nicht geklärt. Die Ergebnisse des abgeschlossenen Projekts legen nahe, dass Arachidonsäure-Metaboliten wie Prostazyklin eine wichtige Rolle spielen. Vorarbeiten zu diesem Projektantrag geben Hinweise, dass Dexamethason im Gegensatz zur Hemmung von COX oder cPLA2α, aber ähnlich wie der B2-Antagonist Icatibant, in der Lage ist, die B2 induzierte Extravasation bei C57BL/6-Mäusen in-vivo fast vollständig zu hemmen. Nach Vorbehandlung mit Dexamethason zeigte Icatibant keinen zusätzlichen Effekt. Vorläufige DNA-Microarray-Analysen des subkutanen Gewebes von Dexamethason behandelten C57BL/6 weisen auf die Regulation mehrerer Proteine hin, die an der Kaskade der B2 Signaltransduktion beteiligt sein könnten. Bislang gibt es keine zugelassene Behandlung für ACE-Hemmer ausgelöste nicht-allergische Angioödeme. Daher erhalten solche Patienten regelhaft eine klinisch nicht geprüfte Kombination aus Glukokortikoiden und H1-Antihistaminika (Standardbehandlung). Ziel dieses neuen Projekts ist es, die Rolle von Glukokortikoiden bei B2-induzierter Extravasation in C57BL/6 und Menschen sowie die B2-induzierte Signalübertragung in primären mikrovaskulären dermalen Endothelzellen von Mensch und Maus zu untersuchen. Hierzu werden Miles-Assays an C57BL/6 und Annexin-A1 (cPLA2α Inhibitor) defizienten Mäusen (ANXA1-/-) durchgeführt, die mit Dexamethason und Prednisolon behandelt wurden, um die Zeit- und Konzentrationsabhängigkeit sowie die Beteiligung von Glukokortikoid-Rezeptoren zu bestimmen. Darüber hinaus wird eine Veränderung von Prostazyklin in Hautproben gemessen. Bei Endothelzellen werden Microarray-Analysen durchgeführt um Übereinstimmungen zwischen den Veränderungen der Expression in vivo und in Endothelzellen zu bewerten und durch Western Blot- und Aktivitätsanalysen für entsprechende Proteine wie cPLA2α ergänzt. Im Rahmen der Probandenstudie ABRASE-2 wird der Effekt von Dexamethason auf die B2 induzierte dermalen Extravasation beim Menschen untersucht. Es wird erwartet, dass die Ergebnisse dieser Studien neue Ansatzpunkte für die Behandlung der verschiedenen Formen des B2 induzierten Angioödems liefern können. Darüber hinaus können die Studien dieses neuen Projekts dazu beitragen, die Standard-Notfallbehandlung des nicht-allergischen medikamenteninduzierten Angioödems mit hochdosierten Glukokortikoiden besser zu rechtfertigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen