Auswirkung von Anästhetika auf den neuronalen Energiemetabolismus während leichter und tiefer Narkose: mögliche Konsequenzen für postoperative neurologische Komplikationen

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Nokolaus Berndt; Dr. Agustin Liotta
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie ; Biochemie ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 408355133

• Erstellungsjahr: 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Narkose ist ein Zustand von Bewusstlosigkeit, Amnesie und Analgesie, der Operationen und intensivmedizinische Behandlungen ermöglicht. Sie stellt ein Schlüsselelement moderner Medizin dar. Allerdings können bei tiefer Narkose postoperativ neurologische Komplikationen wie postoperatives Delir und langfristige kognitive Defizite auftreten. Die zugrundeliegenden Pathomechanismen dieser Komplikationen sind nur teilweise geklärt. Die Narkosetiefe ist mit typischen Elektroenzephalogramm-(EEG-)Mustern verknüpft. Eine tiefe Narkose ist durch das Burst Suppression-Muster oder ein isoelektrisches EEG gekennzeichnet und führt zu Hypometabolismus im Gehirn. Ähnliche EEG-Muster werden auch in anderen metabolisch kompromittierenden Zuständen wie z.B. Hirnhypoxie oder Schädel-Hirn-Trauma beobachtet. Das lässt vermuten, dass in der tiefen Narkose vergleichbare Prozesse stattfinden. Im klinischen Alltag ist es umstritten, ob die Senkung des Energieumsatzes durch tiefe Narkose der Neuroprotektion dienen kann, da Narkotika mitochondriale Prozesse beeinträchtigen und damit eine Schädigung von Neuronen hervorrufen könnten. Das Verhältnis zwischen Narkosetiefe, Senkung des Metabolismus und möglicher mitochondrialer Dysfunktion wurde bisher kaum untersucht. Wir haben die Wirkungen von Propofol, Isofluran und Sevofluran auf die elektrophysiolgische und metabolische Funktion im Gehirn im Tiermodell untersucht. Dafür wurden neben Messung des Sauertstoffpartialdrucks, der Autofluoreszenz von Flavin-Adenin-Dinukleotiden und der elektrophysiologischen Veränderungen auch Computermodelle verwendet. Damit konnten wir zwischen der indirekten Wirkung (Reduzierung des Energieverbrauchs, gewollter Effekt) und der direkten Wirkung (Beeinträchtigung von mitochondrialen Enzymen, Nebenwirkung) unterscheiden. Allgemein konnten wir zeigen, dass Flavin-Adenin-Dinukleotid-Autofluoreszenz ein guter Marker für den Neurometabolismus ist. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Propofol, Isofluran und Sevofluran bei hohen Konzentrationen den oxidativen Metabolismus signifikant senken können. Diese Ergebnisse deuteten darauf hin, dass bei einer tiefen Narkose der neuronale Metabolismus sinkt (durch in vivo Messungen mit Isofluran bestätigt). Während Propofol möglicherweise eine Hemmung des mitochondrialen Komplexes II hervorruft, wurde für Isofluran und Sevofluran kein ähnlicher adverser Effekt beobachtet. Allerdings kann Isofluran direkt die Na-K-ATPase inhibieren und damit zu einer Störung der Ionenhomöostase beitragen, die ein Teilaspekt postoperativer neurologischer Komplikationen ist.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Flavin Adenine Dinucleotide Fluorescence as an Early Marker of Mitochondrial Impairment During Brain Hypoxia. International Journal of Molecular Sciences, 21(11), 3977.
  Berndt, Nikolaus; Kovács, Richard; Rösner, Jörg; Wallach, Iwona; Dreier, Jens P. & Liotta, Agustin
  
• Low neuronal metabolism during isoflurane-induced burst suppression is related to synaptic inhibition while neurovascular coupling and mitochondrial function remain intact. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 41(10), 2640-2655.
  Berndt, Nikolaus; Kovács, Richard; Schoknecht, Karl; Rösner, Jörg; Reiffurth, Clemens; Maechler, Mathilde; Holzhütter, Hermann-Georg; Dreier, Jens P.; Spies, Claudia & Liotta, Agustin
  
• Sevoflurane Effects on Neuronal Energy Metabolism Correlate with Activity States While Mitochondrial Function Remains Intact. International Journal of Molecular Sciences, 23(6), 3037.
  Maechler, Mathilde; Rösner, Jörg; Wallach, Iwona; Geiger, Joerg R. P.; Spies, Claudia; Liotta, Agustin & Berndt, Nikolaus
  
• Deep Isoflurane Anesthesia Is Associated with Alterations in Ion Homeostasis and Specific Na+/K+-ATPase Impairment in the Rat Brain. Anesthesiology, 138(6), 611-623.
  Reiffurth, Clemens; Berndt, Nikolaus; Gonzalez, Lopez Adrian; Schoknecht, Karl; Kovács, Richard; Maechler, Mathilde; grote, Lambers Mirja; Dreier, Jens P.; Friedman, Alon; Spies, Claudia & Liotta, Agustin
  
• Metabolic implications of axonal demyelination and its consequences for synchronized network activity: An in silico and in vitro study. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 43(9), 1571-1587.
  Gerevich, Zoltan; Kovács, Richard; Liotta, Agustin; Hasam-Henderson, Luisa A.; Weh, Ludwig; Wallach, Iwona & Berndt, Nikolaus