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Anti-fibrotische Effekte des Mirlet7/NuRD-Ribonukleoproteinkomplexes in idiopathischer pulmonaler fibrose
Antragsteller
Professor Guillermo Barreto, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Pneumologie,Thoraxchirurgie
Biochemie
Biochemie
Förderung
Förderung von 2018 bis 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 408916879
Idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) ist eine chronische, progressive und letale interstitielle Lungenkrankheit mit unbekannter Ätiologie und schlechter Prognose. IPF-Patienten sterben innerhalb von 2 bis 5 Jahren nach der Diagnose vor allem durch Atemversagen. Lungen von IPF-Patienten zeigen fibroblastische Foci, die aus Myofibroblasten und exzessiver Proteinablagerung in der extrazellulären Matrix (ECM) entstehen. Myofibroblasten sind aktivierte, kontraktile Fibroblasten, die α-glattes Muskelaktin (ACTA2) exprimieren, und den Wundverschluss nach einer Verletzung fördern. Die persistente Aktivierung dieser Zellen bewirkt jedoch eine übermäßige Ablagerung von ECM im interstitiellen Raum, die zu Fibrose führt. Eine genaue Kontrolle der Genexpression ist für die folgenden Prozesse essentiell: die Ausbreitung von aktivierten Fibroblasten nach Verletzung und die Dedifferenzierung in ruhende Fibroblasten nach der Wundheilung. Während der Dedifferenzierung von aktivierten Fibroblasten zu ruhenden Fibroblasten ermöglicht die Balance zwischen Transkription von lineage-spezifischen Genen und Repression von pro-fibrotischen Genen die Auflösung von fibrotischen Foci. Die Regulation der Genexpression ist eng mit der Chromatinstruktur verknüpft. Der Nukleosomen-Remodelierungs- und Deacetylase- (NuRD-) Komplex ist einer der Hauptregulatoren der Chromatinstruktur. Auf der anderen Seite deuten frühere Berichte darauf hin, dass nicht-kodierende RNAs (ncRNAs) ) entweder für die Modulation der Aktivität von Chromatinregulatoren oder für deren Rekrutierung zu spezifischen Loci erforderlich sind. Interessanterweise, obwohl ncRNAs mit IPF in Verbindung gebracht worden sind, ist ihre Funktion in IPF auf molekularer Ebene nicht vollständig charakterisiert. Hier werden wir die Funktion von microRNAs (miRNAs) im Zellkern untersuchen, wobei wir uns auf die miRNA lethal 7 (Mirlet7, auch bekannt als let-7) aufgrund ihrer Implikation in Lungenkrankheiten konzentrieren. Der vorliegende Projektvorschlag zielt darauf hin, die Mirlet7d-vermittelte Rekrutierung des NuRD-Komplexes zu spezifische Loci zu charakterisieren, sowie die Feinabstimmung seiner Aktivität während der Dedifferenzierung von aktivierten Fibroblasten zu ruhenden Zellen. Wir werden als experimentelles System menschliche primäre Fibroblasten verwenden, die von Spender- und IPF-Patienten isoliert werden. Unsere Ergebnisse werden den molekularen Mechanismus entziffern, der als Grundlage für die Entwicklung therapeutischer Ansätze gegen IPF dienen wird. Darüber hinaus wird das therapeutische Potenzial von Mirlet7d gegen IPF in vivo mit dem Bleomycin-Tiermodell bestätigt. Wir erwarten, dass die Mirlet7d-Verabreichung den von Bleomycin induzierten fibrotischen Effekten entgegen wirken wird, wodurch unsere in vitro Daten bestätigt werden, was wiederum die Entwicklung von therapeutischen Strategien gegen IPF unter Verwendung von Mirlet7d unterstützen wird.
DFG-Verfahren
Sachbeihilfen