Künstlich hergestelltes Skelettmuskelgewebe für die Modellierung primärer mitochondrialer Myopathien

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Leonid Ionov; Privatdozentin Sahar Salehi-Müller, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Biomaterialien ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 409232653

Primäre mitochondriale Myopathien (PMMs) gehören zu einer größeren Klasse von Stoffwechselkrankheiten, den so genannten Mitochondriopathien, die durch einen zugrunde liegenden Defekt in den Mitochondrien, den energieproduzierenden Organellen der Zelle, verursacht werden. Mitochondriopathien treten aufgrund zahlreicher Mutationen in kern- oder mitochondrienkodierten Genen auf. Daher sind mitochondriale Störungen in Bezug auf Beginn, Symptomausprägung und Schweregrad äußerst variabel und stellen zusammengenommen die am häufigsten auftretenden Stoffwechselkrankheiten dar. Darüber hinaus zeigen Patienten mit PMM häufig skelettmuskelbezogene Symptome wie Muskelermüdung, Schwäche und Belastungsintoleranz, da der Muskel ein Organsystem mit hohem Energiebedarf ist. Derzeit gibt es keine Heilung für PMMs, und die einzigen verfügbaren Behandlungen sind palliativ, d. h. die Symptome werden behandelt, sobald sie auftreten. Zur Identifizierung von Substanzen, die mitochondrialen Defekten kausal entgegenwirken könnten, werden meist herkömmliche Zellmonolayer verwendet, die keine vielversprechenden Kandidaten sind, da sie der Struktur des Skelettmuskels und seinem komplexen Stoffwechsel nicht ähneln. Daher zielt dieses interdisziplinäre Projekt darauf ab, diese Herausforderung zu bewältigen, indem künstlich hergestelltes Skelettmuskelgewebe (ESMTs) als in vitro-Modelle mit höherer struktureller und histologischer Ähnlichkeit verwendet wird, um die Stoffwechsellandschaft des nativen Muskelgewebes nachzuahmen und mehr der metabolischen Diskrepanzen, die von mitochondrialen Defekten herrühren, zu erfassen. Unser Ansatz basiert auf den in der ersten Förderperiode entwickelten Faserverbundkonstrukten. Wir haben erfolgreich eine neue Technologie durch die Integration von Touch-Spinning zur präzisen Faserdeposition im extrusionsbasierten 3D-Druck von Biotinten erfunden, um anisotrope Konstrukte wie Skelettmuskel, Nervenleitschienen und Mikrogefäße herzustellen. Polymerfasern verstärkten die Hydrogele mechanisch und unterstützten die Zellen topografisch, indem sie sie zur Bildung orientierter Strukturen in den 3D-gedruckten Hydrogelen führten. Als Proof-of-Concept haben wir das Engineering von kontraktilem Skelettmuskel-Mikrogewebe gezeigt, und in dem neuen Projekt wollen wir unsere ESMTs zu einem krankheitsspezifischen Modell für PMMs machen. Die Vorteile der neuen ESMTs sind i) die große histologische, ii) metabolische Ähnlichkeit mit dem natürlichen Skelettmuskel und iii) die hohe Genauigkeit bei der Reproduktion der metabolischen und histologischen Anomalien, die mit der mitochondrialen Dysfunktion bei Patienten mit PMMs einhergehen. Die wichtigsten Ergebnisse und Auswirkungen des Projekts sind die Entwicklung eines zuverlässigen In-vitro-Modells für mitochondriale Störungen als leistungsfähiges Tool zur Ermittlung wirksamer Substanzen für die Behandlung mitochondrialer Erkrankungen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Oliver Friedrich