CXCR4 als Target zur Hemmung der Virus-induzierten Aktivierung plasmazytoider dendritischer Zellen
Virologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Plasmazytoide dendritische Zellen (pDC) sind eine Art von Immunzellen, die eine entscheidende Rolle bei unserer Immunantwort spielen. Diese Zellen sind darauf spezialisiert, als Reaktion auf Virusinfektionen hohe Mengen an Interferonen zu produzieren. Interferone aktivieren andere Immunzellen und verhindern Virusvermehrung. Wir haben herausgefunden, dass der Chemokinrezeptor CXCR4 ein wichtiger Regulator für die Funktion von pDCs ist, und zeigen, dass natürliche Mono- und Polyamine wie Spermin und Spermidin die virale Aktivierung von pDCs über Bindung an CXCR4 hemmen. Durch Computermodellierung konnten die molekularen Interaktionen von Spermin mit CXCR4 aufgeklärt werden. CXCR4 wird auch von HIV-1 genutzt, um Zellen zu infizieren, und wir fanden heraus, dass Spermin CXCR4- (X4), aber nicht CCR5 (R5)-trope Viren hemmt. Spermin ist in menschlicher Samenflüssigkeit in großen Mengen vorhanden, was erklären könnte, warum nur R5-Viren durch Geschlechtsverkehr übertragen werden, da Spermin X4-Viren hemmt. In Übereinstimmung mit den hohen Sperminkonzentrationen in Samenflüssigkeit fanden wir auch heraus, dass das Samenplasma die virusinduzierte Aktivierung von Zellen des angeborenen Immunsystems stark hemmt, was auch die Übertragung von R5-Viren fördern könnte. Unsere Forschungsarbeiten haben somit neue Erkenntnisse über die Übertragung von HIV-1 durch sexuelle Kontakte erbracht und bieten neue Perspektiven für die Therapie von Interferonopathien, die durch pDCs verursacht werden, indem CXCR4 mit Aminen oder verwandten Molekülen gezielt angegangen wird.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Control of TLR7-mediated type I IFN signaling in pDCs through CXCR4 engagement—A new target for lupus treatment. Science Advances, 5(7).
Smith, Nikaïa; Rodero, Mathieu P.; Bekaddour, Nassima; Bondet, Vincent; Ruiz-Blanco, Yasser B.; Harms, Mirja; Mayer, Benjamin; Bader-Meunier, Brigitte; Quartier, Pierre; Bodemer, Christine; Baudouin, Véronique; Dieudonné, Yannick; Kirchhoff, Frank; Sanchez, Garcia Elsa; Charbit, Bruno; Leboulanger, Nicolas; Jahrsdörfer, Bernd; Richard, Yolande; Korganow, Anne-Sophie; ... & Herbeuval, Jean-Philippe
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Isolation of Tonsillar Mononuclear Cells to Study Ex Vivo Innate Immune Responses in a Human Mucosal Lymphoid Tissue. Journal of Visualized Experiments (160).
Smith, Nikaïa; Bekaddour, Nassima; Leboulanger, Nicolas; Richard, Yolande & Herbeuval, Jean-Philippe
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An optimized derivative of an endogenous CXCR4 antagonist prevents atopic dermatitis and airway inflammation. Acta Pharmaceutica Sinica B, 11(9), 2694-2708.
Harms, Mirja; Habib, Monica M.W.; Nemska, Simona; Nicolò, Antonella; Gilg, Andrea; Preising, Nico; Sokkar, Pandian; Carmignani, Sara; Raasholm, Martina; Weidinger, Gilbert; Kizilsavas, Gönül; Wagner, Manfred; Ständker, Ludger; Abadi, Ashraf H.; Jumaa, Hassan; Kirchhoff, Frank; Frossard, Nelly; Sanchez-Garcia, Elsa & Münch, Jan
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Advanced EPI-X4 Derivatives Covalently Bind Human Serum Albumin Resulting in Prolonged Plasma Stability. International Journal of Molecular Sciences, 23(23), 15029.
Rodríguez-Alfonso, Armando; Heck, Astrid; Ruiz-Blanco, Yasser Bruno; Gilg, Andrea; Ständker, Ludger; Kuan, Seah Ling; Weil, Tanja; Sanchez-Garcia, Elsa; Wiese, Sebastian; Münch, Jan & Harms, Mirja
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Dimerization of the Peptide CXCR4-Antagonist on Macromolecular and Supramolecular Protraction Arms Affords Increased Potency and Enhanced Plasma Stability. Bioconjugate Chemistry, 33(4), 594-607.
Harms, Mirja; Hansson, Rikke Fabech; Carmali, Sheiliza; Almeida-Hernández, Yasser; Sanchez-Garcia, Elsa; Münch, Jan & Zelikin, Alexander N.
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Utilization of Aminoguanidine Prevents Cytotoxic Effects of Semen. International Journal of Molecular Sciences, 23(15), 8563.
Harms, Mirja; von Maltitz, Pascal; Groß, Rüdiger; Mayer, Benjamin; Deniz, Miriam; Müller, Janis & Münch, Jan
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Development of N-Terminally Modified Variants of the CXCR4-Antagonistic Peptide EPI-X4 for Enhanced Plasma Stability. Journal of Medicinal Chemistry, 66(22), 15189-15204.
Harms, Mirja; Fabech, Hansson Rikke; Gilg, Andrea; Almeida-Hernández, Yasser; Löffler, Jessica; Rodríguez-Alfonso, Armando; Habib, Monica M. W.; Albers, Dan; Ahmed, Nermin S.; Abadi, Ashraf H.; Winter, Gordon; Rasche, Volker; Beer, Ambros J.; Weidinger, Gilbert; Preising, Nico; Ständker, Ludger; Wiese, Sebastian; Sanchez-Garcia, Elsa; Zelikin, Alexander N. & Münch, Jan
