Analyse des Einflusses des GAS6/AXL-Signalweges in der Hypoxie-induzierten Metastasierung und dessen therapeutisches Potential für die Behandlung des hepatozellulären Karzinoms

• Antragstellerin: Dr. Anne Ernst
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 409925158

Das Hepatozelluläre Karzinom (HZK), der am häufigsten vorkommende Leberkrebs, ist einer der tödlichsten Krebsarten weltweit. Eine frühzeitige Diagnose ist selten und fortgeschrittene Krankheitsstadien weisen aufgrund begrenzter Behandlungsmöglichkeiten eine Fünfjahresüberlebensrate von weniger als 5% auf. HZK-Patienten sterben typischerweise an ihren Metastasen. Daher ist es von fundamentaler Bedeutung die zugrundeliegenden Mechanismen der Tumorprogression und Metastasierung zu verstehen, um neue therapeutische Ansätze zu finden. Der GAS6/AXL-Signalweg hat sich als attraktives Ziel für die Behandlung von verschiedenen Krebsarten herausgestellt. Im HZK ist die Überexpression der Rezeptor-Tyrosinkinase AXL mit einem fortgeschrittenen Krankheitsbild und einem schlechteren Gesamtüberleben assoziiert. Für HZK charakteristische hypoxische Tumorareale mit einem niedrigen Sauerstoff-Partialdruck fördern die Tumorprogression und die Metastasierung und induzieren insbesondere die Expression von AXL. Dennoch ist der Einfluss des GAS6/AXL-Signalweges in der Hypoxie-induzierten HZK-Progression und Metastasierung kaum verstanden.In dem vorgeschlagenen Projekt werde ich die Rolle des GAS6/AXL-Signalweges in den Hypoxie-induzierten initialen Schritten der Metastasierung wie der epithelialen-mesenchymalen Transition und der Zellinvasion sowohl auch in der Metastasierung in vivo aufklären. Des Weiteren werde ich das therapeutische Potential der Blockierung des AXL-Signalweges für die Beeinträchtigung der Metastasierung prüfen. Um die physiologische Rolle von AXL aufzuklären, werde ich genetische Ansätze der Unterdrückung der AXL-Expression in HZK-Zelllinien verwenden. Das therapeutische Potential der AXL-Inhibition werde ich durch die Verwendung eines hochaffinen, löslichen AXL-Köder-Rezeptor bestimmen. Dieser AXL-Inhibitor wurde in meinem Gastlabor entwickelt und weist erheblich höhere Bindungsaffinitäten zu GAS6 als zu seinem Wildtyp-Rezeptor AXL auf. In den Knockout-Zelllinien oder mit dem AXL-Inhibitor behandelte Wildtyp-Zelllinien werde ich Veränderungen in der Hypoxie-induzierten epithelialen-mesenchymalen Transition, Zellinvasion, und im primären Tumorwachstum und der Metastasierung in Xenograft-Modellen und einem syngenem Allograft-Modell analysieren. Den Einfluss der AXL-Inhibition in Bezug auf verminderte Metastasierung werde ich in einem Metastasen-Modell untersuchen und die Wirksamkeit mit der Standardbehandlung Sorafenib vergleichen. Dies ist von hoher klinischer Relevanz, da Patienten mit fortgeschrittenem HZK zum Zeitpunkt der Diagnose bereits häufig Metastasen aufweisen.Der erfolgreiche Abschluss des vorgeschlagenen Projektes kann präklinische Daten liefern, die die Untersuchung von AXL-Inhibitoren für die Behandlung des fortgeschrittenem HZK unterstützen. Dieses Projekt ist von hoher klinischer hoher Relevanz, da neue Behandlungsmöglichkeiten für das fortgeschrittene HZK dringend benötigt werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Amato Giaccia