Analyzes of the impact of GAS6/AXL signaling on hypoxia-induced metastasis and its therapeutic potential for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma
Hematology, Oncology
Final Report Abstract
Das Hepatozelluläre Karzinom (HZK), der am häufigsten vorkommende Leberkrebs, ist einer der tödlichsten Krebsarten weltweit. Eine frühzeitige Diagnose ist selten und fortgeschrittene Krankheitsstadien weisen aufgrund begrenzter Behandlungsmöglichkeiten eine Fünfjahresüberlebensrate von weniger als 5% auf. HZK-Patienten sterben typischerweise an ihren Metastasen. Daher ist es von fundamentaler Bedeutung die zugrundeliegenden Mechanismen der Tumorprogression und Metastasierung zu verstehen, um neue therapeutische Ansätze zu finden. Der GAS6/AXL-Signalweg hat sich als attraktives Ziel für die Behandlung von verschiedenen Krebsarten herausgestellt. Im HZK ist die Überexpression der Rezeptor-Tyrosinkinase AXL mit einem fortgeschrittenen Krankheitsbild und einem schlechteren Gesamtüberleben assoziiert. Die für HZK charakteristische hypoxische Tumorareale mit einem niedrigen Sauerstoff-Partialdruck fördern die Tumorprogression und die Metastasierung und induzieren insbesondere die Expression von AXL. Dennoch ist der Einfluss des GAS6/AXL-Signalweges in der Hypoxie-induzierten HZK-Progression und Metastasierung kaum verstanden. Im Rahmen dieses Forschungsprojektes konnten neue Einblicke in die Rolle des GAS6/AXL-Signalweges in Hypoxie-induzierten initialen Schritten der Metastasierung gewonnen werden. Die Verwendung der hepatozellulären Karzinom-Patientenkohorte der TCGA-Datenbank zur Analyse von mRNA-Expressionskorrelationen zeigte, dass nur AXL mit der Hypoxie-Signatur positiv korreliert nicht aber die anderen TAM-Familienrezeptoren TYRO3, MERTK und ihr Ligand GAS6. In in vitro Analysen wurde beobachtet, dass die Hypoxie in epithelialen HZK-Zellen AXL-Levels hochreguliert und in mesenchymalen HZK-Zellen eine erhöhte Sekretion von GAS6 auslöst. In epithelialen HZK-Zelllinien führte die Hypoxie-vermittelte Hochregulierung von AXL zu einer Hypoxie-induzierten Zellinvasion, die durch die Verwendung eines hoch affinen, löslichen AXL-Köder-Rezeptors reduziert wurde. Zusätzlich wurde eine Hypoxie-induzierte epithelial-mesenchymale Transition mit Erhöhung von SNAIL und VIM beobachtet. Diese wurde durch die Zugabe des AXL-Inhibitors partiell vermindert. In mesenchymalen HZK-Zellen mit einem hohen basalen Migrations- und Invasionspotential wurde keine Erhöhung der Zellinvasion in Hypoxie beobachtet. Dennoch reduzierte der AXL-Inhibitor die Migration und Zellinvasion unabhängig vom Sauerstoff-Partialdruck. Weitere Analysen zeigten, dass die Hypoxie in mesenchymalen HZK-Zellen intrazelluläre Levels von GAS6 und dem Transkriptionsfaktor SLUG erhöht. Blockierung des GAS6/AXL-Signalweges mit dem AXL-Inhibitor verminderte die Zelldichte von in Hypoxie-inkubierten mesenchymalen HZK-Zellen. Ob die Hypoxie-vermittelte Sekretion von GAS6 somit eine schützende Wirkung auf die Zellteilung oder Zellviabilität hat, wird noch im Detail untersucht. Im Rahmen des Projektes wurde herausgefunden, dass abhängig vom epithelialen und mesenchymalen Status der HZK-Zellen der GAS6/AXL-Signalweg in Hypoxie anders reguliert wird. Von hoher klinischer Relevanz ist, dass eine pharmakologische Hemmung des GAS6/AXL-Signalwegs die Hypoxie-vermittelten Schritte der Metastasierung in vitro reduziert. Diese präklinischen Ergebnisse unterstreichen ein potenzielles therapeutisches Targeting des GAS6/AXL-Signalwegs zur Behandlung des fortgeschrittenen, metastasierten HZKs.
Publications
- 2019. „S100A10 is a critical mediator of GAS6/AXL-induced angiogenesis in renal cell carcinoma“. Cancer research 79 (22): 5758–68
Yiren Xiao, Hongjuan Zhao, Lei Tian, Rosalie Nolley, Anh N Diep, Anne Ernst, Katherine C Fuh, Yu Rebecca Miao, Rie von Eyben, John T Leppert, James D Brooks, Donna M Peehl, Amato J Giaccia, Erinn B Rankin
(See online at https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-19-1366)
