Zusammenspiel zwischen Epithelzellen und intraepithelialen Lymphozyten im Rahmen der Infektabwehr an der intestinalen Barriereoberfläche

• Antragsteller: Dr. Christoph Drees
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 410408922

Hintergrund: Die Mukosa des Gastrointestinaltraktes beheimatet nicht nur eine Fülle von symbiotischen Mikroorganismen, die zusammengefasst als Mikrobiota bezeichnet wird; hier wirkt auch unsere Immunsystem um eine funktionierende Gewebshomöostase aufrecht zu erhalten. Intestinale Epithelzellen (IEZ) formen als Einzelzellschicht eine effektive Barriere zwischen luminalem Inhalt und dem Organismus und kommunizieren gleichzeitig mit intraepithelialen Lymphozyten (IEL) für einen optimalen Schutz vor Krankheitserregern. Der IEL pool ist sehr heterogen und beinhaltet sowohl Antigenrezeptor tragende, als auch "innate-like" Lymphozyten und lymphozytenartige Zellen, die jedoch ähnliche Eigenschaften hinsichtlich Aktivierung und Effektor-Funktionen teilen. Fragestellung: Wie genau aber IEZ und IEL zusammenarbeiten und uns auch unabhängig voneinander vor intestinalen Infektionen schützen ist bis heute noch nicht sehr gut verstanden. Obwohl in vorherigen Arbeiten die genetische Ablation von einzelnen IEL Subtypen nur einen moderaten Effekt auf die Infektabwehr hatte, könnte es trotzdem auch nicht-redundante Funktionen einzelner IEL geben; beispielsweise durch die frühe Sekretion von Effektorzytokinen, die dann als Folge weitere IEL anlocken, aktivieren und letztlich eine koordinierte Immunantwort auslösen. Unser Ziel ist es somit das kooperative Netzwerk von intraepithelialen Immunzellen und IEZ zu entschlüsseln, durch welches an der intestinalen Barriereoberläche Pathogene bekämpft und abgewehrt werden. Methoden: In diesem Forschungsvorhaben möchten wir diese Frage durch verschiedene murine Infektionsmodelle mit epitheliotropen Erregern (T. gondii, S. thyphimurium, Rotavirus) beantworten und die frühen Ereignisse der IEZ/IEL-Aktivierung auf Einzelzellebene untersuchen. Wir werden hierfür neueste verfügbare Methoden verwenden und sowohl die Genexpression durch Tropfenbasierte Mikrofluidik (Drop-seq), als auch Proteinexpression mittels Massenzytometrie in einzelnen Zellen erfassen. Indem wir diese Modelle und Methoden auch in Mauslinien anwenden, die durch genetische Ablation defizient für einzelne IEL Untergruppen sind, sind wir ebenfalls in der Lage redundante und nicht-redundante Funktionen zu ermitteln. Der Einfluss der Mikrobiota auf die Immunantwort soll durch Infektion von keimfreien Mäusen untersucht werden. Indem wir also die Immunantwort als Ganzes erfassen, können wir einzigartige Charakteristika der verschiedenen IEL ermitteln, die vielleicht durch ihre ähnliche Art und Weise der Zellaktivierung bisher verdeckt blieben.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Albert Bendelac, Ph.D.