Discovery of risk factors for haemorrhoids
Final Report Abstract
Das Hämorrhoidalleiden (HEM) betrifft einen großen Teil der Bevölkerung, aber seine Ätiologie, einschließlich der vermuteten genetischen Prädisposition, ist nur unzureichend bekannt. Wir berichten über die erste Meta-Analyse einer genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) zur Identifizierung genetischer Risikofaktoren für HEM, die bisher durchgeführt wurde. Die Meta-Analyse umfasste genetische Daten von 218.920 Patienten mit HEM und 725.213 Kontrollpersonen europäischer Abstammung. Genetische Korrelationsanalysen zwischen HEM und anderen Erkrankungen bzw. Merkmalen und die Berechnung von polygenen HEM-Risikoscores (PRS) wurden durchgeführt, Ergebnisse in unabhängigen Datensätzen validiert. Mithilfe der funktionellen Annotation der GWAS-Ergebnisse identifizierten wir HEM-Kandidatengene, deren differentielle Expression und Koexpression in HEM-Geweben mit Hilfe von RNA-seq-Analysen bewertet wurden. Die Lokalisierung der exprimierten Proteine an ausgewählten Loci wurde durch Immunhistochemie untersucht. Wir konnten eine mäßige Heritabilität und eine genetische Korrelation von HEM mit mehreren anderen Erkrankungen aus dem Gastrointestinalen- (GI), neuroaffektiven und kardiovaskulären Bereich nachweisen. Die bei 180.435 Personen aus unabhängigen Datensätzen validierte HEM-PRS ermöglichte die Identifizierung von Risikopersonen und korrelierte mit einem jüngeren Alter des Krankheitsbeginns und wiederholten Operationen. In unserer Studie berichten wir über die ersten 102 HEM-Risikoloci, die Gene beherbergen, deren Expression in Blutgefäßen und GI-Geweben sowie in Signalwegen angereichert ist, die mit glatter Muskulatur, Epithel- und Endothelentwicklung und - morphogenese in Verbindung stehen. Transkriptomische Netzwerkanalysen zeigten HEM-Gen-Koexpressionsmodule auf, die für die Entwicklung und Integrität des Muskel-Skelett-Systems und der Epidermis sowie für die Organisation der extrazellulären Matrix von Bedeutung sind. Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass HEM eine genetische Komponente, die zu Funktionsstörungen der glatten Muskulatur, des Epithels und des Bindegewebes prädisponiert, hat. Die Studie wurde 2022 im Fachjournal Gut veröffentlicht und erzielte seitdem einen Altmetric Score in Höhe von 138. Über 15 internationale Zeitschriften und Zeitungen berichteten über den Forschungserfolg.
Publications
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Genome-wide analysis of 944 133 individuals provides insights into the etiology of haemorrhoidal disease. Gut, 70(8), 1538-1549.
Zheng, Tenghao; Ellinghaus, David; Juzenas, Simonas; Cossais, François; Burmeister, Greta; Mayr, Gabriele; Jørgensen, Isabella Friis; Teder-Laving, Maris; Skogholt, Anne Heidi; Chen, Sisi; Strege, Peter R.; Ito, Go; Banasik, Karina; Becker, Thomas; Bokelmann, Frank; Brunak, Søren; Buch, Stephan; Clausnitzer, Hartmut; Datz, Christian ... & Franke, Andre
