The role of sialyl Lewis A during neutrophil transepithelial migration in chronic inflammatory bowel diseases
Final Report Abstract
Im Rahmen des von Seiten der DFG geförderten Auslandsstipendiums hatte ich die Möglichkeit in mehreren Projekten mitzuarbeiten. Dabei ging es in erster Linie um die Rolle von Glykanen auf die Wundheilung sowie die Migration neutrophiler Leukozyten. Hierbei konnte ich zeigen, dass das Binden des monoklonalen Antikörpers GM35 an Lewis Glykane, welche auf dem Glykoprotein CD44v6 exprimiert werden, zu einer signifikant verbesserten Wundheilung sowohl in vitro als auch in vivo führt. Mechanistisch kommt es durch das Binden von GM35 an die Lewis Glykane zu einer Stabilisierung der extrazellulären Membran von CD44v6 und in der Folge zu einer Aktivierung von Akt, Src und FAK. Dies ist von besonderer Bedeutung, da bereits zuvor gezeigt werden konnte, dass es im Rahmen von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen zu einer deutlichen Hochregulation der Lewis Glykane kommt. Ebenso konnte ich darüber hinaus zeigen, dass die Glykanepitope auf dem Integrin CD11b/CD18 eine relevante Rolle für die Funktion neutrophiler Leukozyten einnehmen. Das Binden des Lectins PHA-E an die N-Glykane exprimiert auf CD11b/CD18 für durch die verminderte Aktivierung von Syk sowie die vermehrte Phosphorylierung von Erk1/2 zu einer Veränderung der Funktion neutrophiler Leukozyten. So kommt es durch PHA-E zu einer Inhibierung der transepithelialen intestinalen Leukozytenmigration, zu einer verminderten ROS Produktion sowie zu einer erhöhten Phagozytose. Zusammenfassend konnte ich somit in den beiden genannten Projekten die pathophysiologische Relevanz und das therapeutische Potential von Glykane demonstrieren. In einem weiteren Projekt beschäftigte ich mich darüber hinaus mit der Etablierung eines in vivo Modells zur Visualisierung der extravaskulären Migration neutrophiler Leukozyten im Kolon. Hierbei ist es uns gelungen mit Hilfe eines neuen chirurgischen Modells die Reaktion von neutrophilen Leukozyten auf verschiedene Stimuli zu untersuchen und dabei unterschiedliche Verhaltensmuster zu charakterisieren. Dieses Projekt war aufgrund der Physiologie, Anatomie und Histologie des Darms von besonderer Herausforderung, ermöglichte uns letztlich jedoch hochinteressante Einblicke in das physiologische Verhalten neutrophiler Leukozyten. Darüber hinaus hatte ich während meiner Zeit in Ann Arbor die Möglichkeit in verschiedenen Projekten als Co-Autor mitzuwirken und entsprechendes Wissen einzubringen.
