Maßschneidern eines membran-aktiven Peptides mit doppelter biologischer Aktivität

• Antragstellerin: Professorin Dr. Ines Neundorf
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 410897008

• Erstellungsjahr: 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Krebserkrankungen sowie die Infektion mit multiresistenten Keimen stellen ein zunehmendes Problem dar und tatsächlich werden beide Krankheitszustände schon jetzt als aktuelle und zukünftige Haupttodesursachen angesehen. Antimikrobielle Peptide (AMPs) zählen zu der Klasse der membranaktiven Peptide. Sie sind Teil des angeborenen Immunsystems, strukturell vielfältig und wirken schnell, um eindringende Mikroorganismen zu inaktivieren. Aufgrund ihrer im Vergleich zu konventionellen Antibiotika alternativen Wirkmechanismen gelten sie als vielversprechende Konkurrenten im Kampf gegen Infektionen. Darüber hinaus ist mittlerweile bekannt, dass kationische antimikrobielle Peptide sowohl antimikrobielle als auch krebsbekämpfende Eigenschaften besitzen. In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass sie die Vermehrung von Krebszellen wirksam eindämmen können, was zu einem erheblichen Interesse an ihrer weiteren Entwicklung geführt hat. Seit einigen Jahren arbeiten wir an zellpenetrierenden Peptiden (CPPs), die ebenfalls zur Klasse der membranaktiven Peptide gehören und die Fähigkeit haben in verschiedene Zelltypen zu internalisieren. Wir haben das CPP sC18 entwickelt und als vielseitigen Medikamententransporter für verschiedene bioaktive Substanzen, wie z. B. kleinere organische Wirkstoffe, zytotoxische metallorganische Komplexe oder Peptide, eingesetzt. Ziel dieses Projekts war die Modulierung der Aktivität von sC18, so dass es selektiv gegenüber bakteriellen Zellen wirkt. Aufgrund der Tatsache, dass CPPs und AMPs mehrere physikalischchemische Eigenschaften gemeinsam haben, sollte die Aktivität eines CPPs auf rationale Weise in Richtung antimikrobielle Aktivität gelenkt werden können. Es wurde eine synthetische Bibliothek basierend auf sC18 erstellt mit dem Ziel die aktiven Reste innerhalb dieser CPP-Sequenz zu identifizieren und neue AMPs mit hoher Aktivität zu entwickeln. Die neuen Peptide wurden gegen verschiedene Bakterienstämme getestet, und die aktivsten Vertreter wurden weiter optimiert. Insgesamt wurden vier Generationen von Peptiden entwickelt, wobei die letzte Generation auch fluorierte Aminosäuren enthielt. Einiger der neuen Peptide wurden außerdem zur Beschichtung von Titanoberflächen und zur Hemmung der Biofilmbildung eingesetzt. Darüber hinaus behielten mehrere der identifizierten sC18-Varianten eine ausgeprägte krebshemmende Wirkung, während Nichtkrebszellen nicht geschädigt wurden. Zusammenfassend wurden vielversprechende und nahezu ideale sC18-Sequenzen generiert, die zukünftig als neuartige Wirkstoffe gegen Infektionserkrankungen und darüber hinaus dienen könnten.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• 14th German Peptide Symposium 2019: Influence on fluorinated amino acids on antimicrobial activity of cell-penetrating peptide sC18.
  Marco Drexelius
  
• Antimicrobial and Cell-Penetrating Peptides: How to Understand Two Distinct Functions Despite Similar Physicochemical Properties. Antimicrobial Peptides, 93–109.
  Neundorf, Ines
  
• Nanoparticles Modified with Cell-Penetrating Peptides: Conjugation Mechanisms, Physicochemical Properties, and Application in Cancer Diagnosis and Therapy. International Journal of Molecular Sciences, 21(7), 2536.
  Gessner, Isabel & Neundorf, Ines
  
• 15th German Peptide Symposium 2021: Multistep optimization of a cell-penetrating peptide towards its antimicrobial activity.
  Marco Drexelius
  
• Application of Antimicrobial Peptides on Biomedical Implants: Three Ways to Pursue Peptide Coatings. International Journal of Molecular Sciences, 22(24), 13212.
  Drexelius, Marco G. & Neundorf, Ines
  
• Multistep optimization of a cell-penetrating peptide towards its antimicrobial activity. Biochemical Journal, 478(1), 63–78.
  Drexelius, Marco; Reinhardt, Andre; Grabeck, Joshua; Cronenberg, Tom; Nitsche, Frank; Huesgen, Pitter F.; Maier, Berenike & Neundorf, Ines
  
• Synthesis of Cell-Penetrating Peptide Coated Silica Nanoparticles and Their Physicochemical and Biological Characterization. Cell Penetrating Peptides, 105–117.
  Gessner, Isabel; Klimpel, Annika & Neundorf, Ines
  
• 17th Naples Workshop on Bioactive Peptides 2022: Multistep translation of a cell-penetrating peptide into an antimicrobial peptide. (Invited oral presentation.)
  Neundorf, Ines
  
• Comparing Variants of the Cell-Penetrating Peptide sC18 to Design Peptide-Drug Conjugates. Molecules, 27(19), 6656.
  Grabeck, Joshua; Lützenburg, Tamara; Frommelt, Pia & Neundorf, Ines
  
• European Peptide Symposium 2022: Creating antimicrobial titanium surfaces by immobilizing chimeric peptide variants of sC18.
  Marco Drexelius
  
• Rational design of bifunctional chimeric peptides that combine antimicrobial and titanium binding activity. Journal of Peptide Science, 29(8).
  Drexelius, Marco; Arnold, Rebekka; Meinberger, Denise; Wilhelm, Michael; Mathur, Sanjay & Neundorf, Ines