Betulin-Sulfamat-Konjugate zur Überwindung der hypoxischen Strahlenresistenz von Mammakarzinomen in vitro und in vivo

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Matthias Bache, Ph.D.; Professor Dr. Ivo Große; Dr. Thomas Müller; Professor Reinhard Paschke, Ph.D.; Privatdozentin Dr. Iris Thondorf; Professor Dr. Dirk Vordermark
• Fachliche Zuordnung: Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 410899006

Das Mammakarzinom ist trotz multimodaler Therapiekonzepte die häufigste Todesursache bei Frauen. Das Mikromilieu dieser soliden Tumore ist meist durch Übersäuerung (Azidose) und Sauerstoffmangel (Hypoxie) gekennzeichnet. Beide Faktoren sind wesentliche Indikatoren für Prognose und Therapieversagen. Ein Schlüsselenzym hypoxischer und azidotischer Tumoren ist die Carboanhydrase IX (CA IX). Sie ist in Mammakarzinomen häufig stark nachweisbar und für die extrazelluläre Ansäuerung, die intrazelluläre pH-Konstanz, die Migration und die Invasivität der Tumorzellen verantwortlich. Um den Behandlungserfolg einer konventionellen Therapie weiter zu verbessern, gibt es deshalb erste therapeutische Ansätze, die CA IX gezielt auszuschalten. Winum et al. (2005) identifizierten Betulin-3,28-disulfamat als effektiven Inhibitor der CA IX. Betulinsäure, ein Naturstoff der Platanenrinde mit hoher Zytotoxizität für Tumorzellen, befindet sich gegenwärtig selbst als potentielles Tumortherapeutikum in Testung. Aktuelle Untersuchungen der Antragsteller zeigen, dass Betulin-Sulfamat-Konjugate wie Betulin-3,28-disulfamat in humanen Mammakarzinomzellen effektiv die CA IX inhibieren, hohe Zytotoxizitäten hervorrufen, Apoptose induzieren und die Migration hemmen. In Kombination mit einer Strahlentherapie wurde ein besseres Ansprechen auf die Bestrahlung beobachtet. Weiterführende Untersuchungen sind notwendig, die Bedeutung von Betulin-Sulfamat-Konjugaten für die Tumortherapie zu evaluieren. In diesem Projektvorhaben ist geplant, neue strukturoptimierte Betulin-Sulfamat-Konjugate mit Hilfe der computergestützten Modellierung zu entwickeln und ihre zell-, molekular- bzw. strahlenbiologischen Effekte in humanen Mammakarzinomen in vitro und im humanen orthotopen Xenograftmodell zu evaluieren. Um neue Gene bzw. Stoffwechselwege für die Tumortherapie zu identifizieren und zu überprüfen, ist zusätzlich die Untersuchung der molekularen Mechanismen mittels cDNA-Microarray- und metabolomischer Analysen und anschließendem Gentargeting geplant.Strukturoptimierte Betulin-Sulfamat-Konjugate könnten dabei einen neuen Ansatz für die Tumortherapie darstellen. Einerseits hemmt die Sulfamatkomponente in ihrer Funktion als Carboanhydraseinhibitor die tumor-assoziierte und hypoxie-induzierte CA IX. Andererseits kann durch Spaltung vom Trägermolekül die Betulinkomponente freigesetzt werden. Der Drug-Targeting-Effekt wird durch die Eigenschaft erzielt, dass hypoxische Tumore hohe CA IX-Level aufweisen. Ziel der Untersuchungen ist die Evaluierung von neuen bifunktionellen Betulin-Sulfamat-Konjugaten zur Überwindung der hypoxischen Strahlenresistenz von Mammakarzinomen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen