Charakterisierung des geschlechtsspezifischen metabolischen Phänotyps in Very-Long Chain Acyl-CoA Dehydrogenase (VLCAD-/-)-defizienten Mäuse

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Sara Tucci
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 410964249

Die mitochondriale ß-Oxidation ist einer der wichtigsten Prozesse der zellulären Energiebereitstellung. Der Very long-chain acyl-CoA Dehydrogenase- (VLCAD-) Mangel, der häufigste Defekt der mitochondrialen ß-Oxidation, kann schwere Folgen für die Gesundheit der Patienten haben, insbesondere bei Neugeborenen und Kleinkindern. Lange Fastenperioden, körperliche Aktivität und fieberhafte Infekte können aufgrund eines ausgeprägten Energiemangels und der Akkumulation von toxischen Metaboliten zu lebensbedrohlichen Situationen führen. Der VLCAD-Mangel wird durch eine fettreduzierte oder fettmodifizierte Diät therapiert. Die langkettigen Fettsäuren aus der Nahrung werden größtenteils durch mittelkettige geradzahlige Fettsäuren ersetzt (MCT-Öl). Unsere Studien am Mausmodell (VLCAD-/- Maus) zeigten, dass die langfristige Supplementierung mit mittelkettigen Fettsäuren (MCT) ausschließlich bei weiblichen VLCAD-/- Mäusen zu der Entwicklung eines metabolischen Syndroms resultiert. Hierzu ist das mTOR Signaling unterschiedlich reguliert und führt zu einer geschlechtsspezifischen metabolischen Anpassung zwischen männlichen und weiblichen VLCAD-/-Mäusen und insbesondere bei Weibchen zu einer Hochregulation der Lipogenese, die nach einer Supplementierung mit MCT weiter verstärkt wird. Dieses Ergebnis ist von Interesse, da MCT weithin als empfohlene Therapie bei der Behandlung von langkettigen Fettsäureoxidationsstörungen und bei anderen Krankheiten wie Chyluria, Chylotorax und Mukoviszidose sowie in der Absorption-Störungen und Zöliakie-Erkrankungen angewendet wird. Geschlechtsspezifische Unterschiede bei Patienten wurden noch nicht berichtet, allerdings sind bislang keine Studien am Menschen im Hinblick auf die sexuell dimorphen metabolischen Adaptationsmechanismen und Signaling Pathway durchgeführt worden.Meine Hypothese ist, dass die gleichzeitige Wirkung von einer defizienten β-Oxidation und die Supplementierung mit diätetischen MCT, zu einer gestörten Signalkaskade über die mTOR-PPARγ-Achse führen können, wodurch die Entwicklung eines geschlechtsspezifischen metabolischen Phänotyp hervorgerufen wird. Wie MCT gezielt auf die Sex-spezifischen Unterschiede in Bezug auf die Regulierung des Energiestoffwechsels und Signaling pathway wirkt, ist noch unbekannt. In Rahmen dieses Projektes werden folgende Fragen untersucht:- Charakterisierung des geschlechtsspezifischen metabolischen Phänotyps- Rolle der mTOR / PPARγ Signaling Pathway und die Wirkung von MCT bei der Regulation des Energiestoffwechsels.Wir werden hier klären, ob i) Sex, als eine wichtige Variable für die langfristige Entwicklung des klinischen Phänotyps, zu berücksichtigen ist und (ii) wie eine MCT Diät das Signaling Pathway und den Energiestoffwechsel geschlechtsspezifisch beeinflussen kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen