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Charakterisierung des geschlechtsspezifischen metabolischen Phänotyps in Very-Long Chain Acyl-CoA Dehydrogenase (VLCAD-/-)-defizienten Mäuse

Fachliche Zuordnung Gastroenterologie
Förderung Förderung von 2018 bis 2023
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 410964249
 
Erstellungsjahr 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die mitochondriale β-Oxidation von langkettigen Fettsäuren ist einer der wichtigsten Prozesse für die ATP Produktion. Funktionelle Störungen von einem oder mehreren Enzymen, die an diesem Stoffwechselweg beteiligt sind, gehören zu der Gruppe der Fettsäureoxidationsstörungen (FAOD). Diese sind seltene autosomal-rezessive Erkrankungen, die in die Neugeborenenscreening-Programme vieler Länder weltweit aufgenommen wurden. Eine dieser Erkrankung ist der Very-Long-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase Mangel (VLCADD). Zu den Behandlungsempfehlungen gehört die Supplementierung mit Kohlenhydraten und mittelkettigen Fettsäuren (MCT-Öl), da diese vollständig verstoffwechselt werden können und den Organismus mit der benötigten Energie versorgen. Obwohl MCT als sicher gelten, entwickelten weibliche VLCAD-/- Mäuse, die langfristig mit einer MCT-Diät behandelt wurden, ein schweres metabolisches Syndrom, wobei die Männchen nur eine Insulinresistenz zeigten. Im Rahmen dieses Projekts führten wir eine umfassende metabolische Phänotypisierung und eine quantitative Proteomic Analyse durch, und charakterisierten die beteiligten Signalwege durch Western-Blot-Analyse und Genexpression. WT- und VLCAD-/--Mäuse zeigten starke geschlechtsabhängige Unterschiede im Grundstoffwechsel und in der Expression von Proteinen, die an den verschiedenen Stoffwechselwegen beteiligt sind, die nach der Behandlung mit MCT noch deutlicher hervortraten. Die Untersuchung der molekularen Mechanismen ergab eine selektive Aktivierung des ERK/mTORc1-Signalwegs, die zu einer verstärkten Biosynthese und Verlängerung von Fettsäuren in VLCAD-/--Weibchen führte. Im Gegensatz dazu, induzierte MCT die Aktivierung des ERK/PPARγ-Signalwegs und die anschließende Erhöhung der peroxisomalen β-Oxidation bei VLCAD-/--Männchen. Dieser Geschlechtsdimorphismus spiegelte sich auch im Gehalt und in der Zusammensetzung der komplexen Lipide wider, die durch die Inkubation mit MCT verschärft wurden. Die „Omics“ - Analysen bestätigten, dass MCT zwar zu einer Stimulation der Lipogenese bei beiden Geschlechtern führte, das Ergebnis jedoch völlig unterschiedlich war. Fibroblasten von weibliche VLCAD-/--Mäusen akkumulierten unter MCT Phosphatidylcholin (PC) und Lyso-PC, die eine entzündungsfördernde Wirkung zeigen. Im Gegensatz dazu spiegelte sich die MCT- induzierte Stimulation der peroxisomalen Aktivität, die in Zellen von männlichen VLCAD-/-- Mäusen beschrieben wurde, in der Akkumulation von Plasmalogenen und neutralen Lipiden wider. Trotz der bemerkenswerten Unterschiede zwischen den Geschlechtern sind die biologischen und physiologischen Auswirkungen von Veränderungen in der Zusammensetzung der Membranphospholipide sehr komplex und schwer auf den Menschen zu übertragen. In diesem Zusammenhang haben wir mit Hilfe eines "Omics"-Ansatzes an Fibroblasten verschiedener langkettiger FAOD eine krankheitsspezifische Lipidsignatur nachgewiesen, die von Veränderungen im Proteom begleitet wird. Diese können für das Auftreten des beschriebenen klinischen Phänotyps als verantwortlich gesehen werden.

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