Evaluierung, Optimierung und Markierung von substituierten 1,3,4-Oxadiazolderivaten als Tracer für die Bildgebung von humaner Telomerase Reverse Transkriptase (hTERT) Aktivität in Tumoren

• Antragsteller: Dr. Christian Paul Konken
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 411078056

Menschliche Telomere sind als Enden von Chromosomen aufzufassen. Sie bestehen aus einer spezifischen und repetitiven Nukleotidsequenz und assoziierten Proteinen.[1] Telomerase besteht hauptsächlich aus der katalytischen Untereinheit (humane) Telomerase Reverse Transkriptase ((h)TERT) und einer telomerischen RNA (TR oder TERC) Einheit. Die Primärfunktion der Telomerase ist die Erhaltung der Telomerlänge, also die Synthese telomerer DNA an den Enden der Allele linearer Chromosomen.[2,3] Erreichen die Telomere eine definierte kritische Länge, kommt die Zellteilung zum Erliegen oder die Apoptose wird eingeleitet. Als Folge sind Zellen mit hoher Teilungsrate, darunter Keimzellen, Stammzellen und insbesondere die meisten Krebszellen (85-95%) von einer hohen Telomeraseaktivität abhängig. Im Gegensatz dazu ist eine Aktivität in normalen Zellen praktisch nicht feststellbar.[4–6] Obwohl die Eigenschaften von hTERT dieses als Target für die Bildgebung prädestinieren, und trotz zahlreicher Beispiele für (Radio)therapie[7,8] und indirekte Bildgebung[9–12], gibt es bis heute keinen einzigen niedermolekularen Inhibitor für die diagnostische Bildgebung. Die Radiomarkierung neuer Liganden für die nicht-invasive Bildgebung mittels der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) könnte insbesondere für Tumore interessant sein, welche die klinisch etablierten metabolischen Tracer wie [18F]Fluordeoxyglucose (FDG) oder [18F]Fluorethyltyrosin nicht oder nur unzureichend akkumulieren, insbesondere Prostata-[13], Brust-[14] und Nierentumore.[15,16] Die potenziellen hTERT Tracer könnten wertvolle Zusatzinformationen liefern, wo Proliferationstracer (wie 3'-Deoxy-3'[18F]-fluorthymidin, [18F]FLT) gewisse Einschränkungen aufweisen.[17] Auch der unspezifische FDG-uptake von entzündlichen Gewebestrukturen würde bei der Verwendung der potenziellen Oxadiazol-basierten Tracer kein Problem darstellen.[16,18–20]Für die Entwicklung geeigneter markierter Inhibitoren für die PET wurde die Substanzklasse der substituierten 1,3,4-Oxadiazole gewählt. In einem ersten Ansatz sollen zwei Verbindungen hergestellt und ein geeigneter Precursor mit [18F]Fluor markiert werden, einem Positronen emittierenden Nuklid. Nach ersten Biodistributionsstudien und in vitro Evaluierungen wird eine zentrale Entscheidung bezüglich der weiteren Vorgehensweise getroffen werden. Dabei sind die Fluoreszenzeigenschaften der gewählten Verbindungsklasse hilfreich, da eine späte Akkumulation der Tracer am Enzym auf diesem Weg festgestellt werden kann. Um auf eventuell sehr langsame Anreicherung reagieren zu können, werden verschiedene alternative Markierungsstrategien vorgeschlagen. Die Tracer mit gutem Potential für die Bildgebung sollen abschließend vollständig in vitro und in vivo evaluiert werden, dazu sollen verschiedene Tumormodelle mit hTERT-positiven und -negativen Zelllinien herangezogen werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen