Die Synapse unter Energiemangelbedingungen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Christine R. Rose
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle und theoretische Netzwerk-Neurowissenschaften ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 394431587

Das Z-Projekt verknüpft experimentelle Zugänge mit computer-gestützten Simulationstechniken. Wir haben im Konsortium erhobene experimentelle Daten verwendet, um ein biophysikalisches Modell einer glutamatergen Synapse bei Energiemangel zu erstellen. Das Modell besteht aus je einem prä- und postsynaptischen Neuron und einem Astrozyten, die zusammen in einen begrenzten extrazellulären Raum eingebettet sind. Die Bewegung von Ionen durch Zellmembranen werden mit gekoppelten Differentialgleichungen beschrieben und die sich so ergebenden Ionenkonzentrationen mit experimentellen Daten abgestimmt. Energiemangelzustände werden als Reduktion des Na+/K+ (NKA) Pumpstroms abgebildet. Das Modell reproduziert wichtige experimentelle Beobachtungen wie Veränderungen der Ionenkonzentrationen, Volumina und elektrophysiologische Parameter zuverlässig. Dabei kann sich als Antwort auf vorübergehenden Energiemangel ein bistabiler Zustand ergeben: In Abhängigkeit von der Stärke der NKA Pumprate und der Größe des ECS können Neurone sich entweder von einem kurzzeitigen ATP-Abfall erholen, repolarisieren und die synaptische Übertragung wiederherstellen, oder auch in einem depolarisierten Zustand verbleiben. In der zweiten Förderperiode werden wir dieses Modell erweitern, um weitere Aspekte neuronaler und glialer Funktion zu beschreiben; wir werden Na+-abhängige Säure-Base-Transporter (NHE1 und NBCe1) und veränderliche Wasserpermeabilitäten in der Volumenregulation von Neuronen und Astrozyten adressieren. Wir werden endosomale Kompartimente hinzufügen, um intrazelluläre Ionenverteilungen genauer zu beschreiben, und mit einem zusätzlichen postsynaptischen Kompartiment die synaptische Übertragung wirklichkeitsgetreuer modellieren. Darüber hinaus werden wir den Glutamat-Glutamin-Zyklus und mitochondriale Funktionen mit einbeziehen. Um die Energieabhängigkeit miteinander kommunizierender Neurone zu simulieren, werden wir inhibitorische Synapsen hinzufügen und anschließend die Netzwerkaktivität mit einem, auf unserem biophysikalischen Modell beruhenden, neuronalen Massenmodell beschreiben. Dieses wird es uns erlauben, rhythmische Gehirnaktivität (EEG) und ihre Veränderungen unter Energiemangel zu simulieren. Die Kalibrierung mit aktuellen experimentellen Daten und eine Bifurkationsanalyse werden erlauben, die selektive Anfälligkeit der verschiedenen energieabhängigen Prozesse glutamaterger Synapsen besser zu verstehen. Unser Modell bietet eine Plattform, um mögliche Interventionen in silico zu testen und so Hypothesen für neue Experimente zu generieren. Es wird damit auch das Verständnis der klinischen Symptome neurologischer Erkrankungen, die mit einer verringerten ATP Produktion einhergehen wie Schlaganfälle, hypoxisch-ischämische Enzephalopathien, Epilepsien oder Mitochondriopathien, signifikant verbessern.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2795: Synapsen unter Stress: akute Veränderungen durch mangelnde Energiezufuhr an glutamatergen Synapsen
• Internationaler Bezug: Niederlande
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Christoph Fahlke
• Kooperationspartner: Professor Dr. Hil Meijer, Ph.D.; Professor Dr. Michael J.A.M. van Putten