Struktur basierte Entwicklung hochaffiner TAS2R14 Liganden
Zusammenfassung der Projektergebnisse
TAS2Rs sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, welche die Wahrnehmung von bitterem Geschmack vermitteln. Es gibt zunehmende Hinweise auf eine Expression dieser chemosensorischen Rezeptoren außerhalb der Mundhöhle. Insbesondere wurde der Subtyp TAS2R14 auf der glatten Atemwegsmuskulatur beim Menschen gefunden, der damit ein neues Target für die Behandlung von Atemwegserkrankung sein könnte. Die Details der Signalübertragung durch Bitterstoffrezeptoren sind jedoch nur unzureichend verstanden. Ebenso mangelt es bisher an Strukturinformationen für diese Rezeptorfamilie. Ziel des beantragten Projektes ist die Entwicklung von hoch affinen Agonisten und Antagonisten für TAS2R14. Verbindungen dieses Typs sollen relevante biologische, physiologische und strukturelle Studien ermöglichen und einen entscheidenden Einfluss auf die Wirkstoffentwicklung haben. Durch eine intensive Zusammenarbeit zwischen dem Labor von Prof. Peter Gmeiner in Deutschland mit langjähriger Erfahrung auf dem Gebiet der Entwicklung von GPCR Liganden und dem Labor von Prof. Masha Niv in Israel, das eine große Expertise bei computergestützten Methoden besitzt, insbesondere für Bitterstoffrezeptoren und Liganden, wurde diese Zielsetzung effektiv verfolgt. Die Entwicklung und Synthese von hoch affinen TAS2R14 Liganden erfolgte durch eine Kombination aus in vitro Screening von Substanzbibliotheken, Docking von großen, virtuellen Datenbanken und Leitstrukturoptimierung. Unsere Hits aus dem Screening wurden zusätzlich für die Weiterentwicklung von Strukturmodellen des TAS2R14 verwendet, um dadurch eine computergestützte Analyse von noch größeren Datenbanken mit Millionen chemisch verschiedenster Moleküle zu ermöglichen. Eine detaillierte pharmakologische Untersuchung der Hits in zellbasierten Assays für G-Protein Aktivierung lieferte neue Erkenntnisse über die molekularen Determinanten der intrinsischen Aktivität. Leitstrukturoptimierung und weitere strukturelle Modifikationen haben hoch affine TAS2R14 Liganden zugänglich gemacht. Letztere sind besonders nützlich für die Konstruktion stabiler Rezeptor-Ligand Komplexe im Rahmen der Strukturaufklärung. Die neu entwickelten TAS2R14 Liganden werden von großem Interesse für die Wirkstoffentdeckung, Lebensmittelwissenschaft und auch für die Strukturbiologie sein.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
-
Rational design of agonists for bitter taste receptor TAS2R14: from modeling to bench and back. Cellular and Molecular Life Sciences, 77(3), 531-542.
Di Pizio, Antonella; Waterloo, Lukas A. W.; Brox, Regine; Löber, Stefan; Weikert, Dorothee; Behrens, Maik; Gmeiner, Peter & Niv, Masha Y.
-
The Bitter Taste Receptor TAS2R14 as a Drug Target. CHIMIA, 76(5), 418.
Waterloo, Lukas A. W.; Löber, Stefan & Gmeiner, Peter
-
Discovery of 2-Aminopyrimidines as Potent Agonists for the Bitter Taste Receptor TAS2R14. Journal of Medicinal Chemistry, 66(5), 3499-3521.
Waterloo, Lukas; Hübner, Harald; Fierro, Fabrizio; Pfeiffer, Tara; Brox, Regine; Löber, Stefan; Weikert, Dorothee; Niv, Masha Y. & Gmeiner, Peter
-
Inhibiting a promiscuous GPCR: iterative discovery of bitter taste receptor ligands. Cellular and Molecular Life Sciences, 80(4).
Fierro, Fabrizio; Peri, Lior; Hübner, Harald; Tabor-Schkade, Alina; Waterloo, Lukas; Löber, Stefan; Pfeiffer, Tara; Weikert, Dorothee; Dingjan, Tamir; Margulis, Eitan; Gmeiner, Peter & Niv, Masha Y.
