Therapierbare metabolische Schwachstellen von Leukämiestammzellen

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Simon Raffel
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 411791825

Die Akute Myeloische Leukämie (AML) ist eine aggressive Blutkrebserkrankung mit schlechter Prognose. Durch klassische Chemotherapie lässt sich zwar in der Mehrzahl der Patienten eine Remission erzielen, allerdings sind Rezidive sehr häufig. Diese werden verursacht durch Chemotherapie-resistente Leukämiestammzellen (LSC). Um den klinischen Verlauf von AML Patienten signifikant zu verbessern, ist es daher notwendig, gezielte Therapien gegen LSC zu entwickeln. Die bisher bevorzugte Strategie ist die Identifizierung und therapeutische Nutzung von spezifischen Oberflächenmarkern auf LSC. Aufgrund der phänotypischen Plastizität von LSC ist die Wirksamkeit eines solchen Vorgehens jedoch wahrscheinlich begrenzt. Unsere Vorarbeiten und andere neuere Forschungsergebnisse legen nahe, dass LSC einen charakteristischen Aminosäure-, Energie- und Lipidstoffwechsel besitzen. Eine gezielte Modulation dieser fundamentalen Aspekte der Zellbiologie stellt eine aussichtsreichere Strategie zur Elimination von LSC dar, da sie trotz der LSC-Heterogenität vermutlich wirksam wäre. Das Ziel dieses Antrags besteht daher darin, metabolische Schwachstellen in LSC zu identifizieren und therapeutisch zu nutzen. Das Arbeitsprogramm ist in drei Hauptaspekte unterteilt: 1.) Die Suppression von alpha-ketoglutarat (Alpha KG)-abhängigen Dioxygenasen (2-OGDDs) ist ein generelles Merkmal von AML-LSC, auch unabhängig von IDH1/2- oder TET2-Mutationen. Wir werden systematisch die Homöostase von αKG in vitro und in vivo untersuchen mit dem Ziel, die Aktivität von 2-OGDDs in LSC-Populationen zu beeinflussen. 2.) Bisher definierte LSC-Populationen bestehen aus Tausenden von Zellen und tatsächliche LSC sind darunter in der Minderheit. Wir werden daher Einzelzellanalysen von LSC-Populationen durchführen und dabei deren metabolische Heterogenität, Genexpression und Funktion analysieren, um metabolische Eigenschaften und spezifische Vulnerabilitäten von echten LSC zu identifizieren. 3.) Die Kenntnis von spezifischen metabolischen Eigenschaften bei Erstdiagnose, Remission und Rezidiv sowie LSC-typische Signaturen könnten in Zukunft die Therapieentscheidung bei AML-Patienten beeinflussen. Wir werden daher Metabolom-Analysen in einer großen AML-Patientenkohorte sowie von LSC-Populationen durchführen und diese mit klinischen und Mutationsdaten integrieren, um relevante Stoffwechselwege und deren therapeutisches Potential aufzuzeigen.Ziel dieses Antrags ist die Identifikation von metabolischen Schwachstellen in LSC durch das Verständnis ihrer fundamentalen Biologie. Basierend auf den Ergebnissen werden neue diagnostische Werkzeuge und spezifische therapeutische Strategien entwickelt und in präklinischen und frühen klinischen Phasen getestet. Darüber hinaus werden wir die Erkenntnisse sowie die entwickelten Analysemethoden in Zukunft auch auf andere Tumorentitäten ausweiten.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen