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Therapeutische Inhibition der Peritonealkarzinose durch Nanopartikel/siRNA-vermittelten Knockdown spezifischer Integrine und Selektine

Fachliche Zuordnung Pharmakologie
Pharmazie
Förderung Förderung von 2019 bis 2022
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 411866030
 
Erstellungsjahr 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die Peritonealkarzinose (PC) ist eine häufige Komplikation in der Progression u.a. von Pankreas- und Magenkarzinomen, die wesentlich zu der vergleichsweise schlechten Prognose beiträgt. Neue Therapiestrategien, einschließlich der selektiven Inhibition der PC, sind daher dringend erforderlich. Integrine sind heterodimere Zelladhäsionsmoleküle, die aus einer α- und einer β-Untereinheit bestehen. Bestimmte Integrine sind in Tumoren pathologisch hochreguliert und spielen eine vermutlich entscheidende Rolle in der PC. Dies belegten auch einige Vorstudien der Arbeitsgruppe Wicklein. Dieses Projekt zielte auf die Entwicklung neuer therapeutischer Interventionsstrategien in präklinischen Mausmodellen und funktionelle Analyse ausgewählter Selektine/Integrine in vitro und in vivo ab. Zur spezifischen Zielgen-Inhibition wurde ein RNA-Interference (RNAi)- vermittelter Gen-Knockdown verwendet. Dieser basierte auf der stabilen Transfektion von Zellen zur Expression von small interfering RNAs (siRNAs) oder der Einschleusung dieser siRNAs in Nanopartikeln, mittels intraperitonealer Injektion. Auf der Grundlage von polymeren Nanopartikeln, die aus der Arbeitsgruppe Aigner bereits zur Verfügung standen und auf niedermolekularen Polyethyleniminen (PEI) beruhen, wurden neue chemisch modifizierte Polymere und Nanopartikel entwickelt und umfänglich charakterisiert. Dies beinhaltete auch die Transfektion von schwer-transfizierbaren Zellen und PC Zellen. Optimale Nanopartikel wurden identifiziert und für nachfolgende funktionelle Studien eingesetzt. Parallel wurden, basierend auf Tumorzellen mit stabiler intrazellulärer siRNA-Expression und dauerhaftem Knockdown, optimale Zielgene (Integrine) zur RNAi-basierten Inhibition von PC identifiziert und weiter untersucht. Dies schloss auch die Persistenz des Knockdowns sowie mögliche Ko- bzw. Gegenregulationen anderer Mitglieder der Integrin-Familie ein. Präklinische Studien in Mausmodellen, basierend auf diesen stabilen Zelllinien, identifizierten bestimmte Integrine (α2, α3 and β4) als besonders relevant; ihr Knockdown war auch assoziiert mit verlängertem Überleben. Next-generation sequencing (NGS) fand eine große Zahl von Genen, die nach Integrin α3- und β4-Knockdown hochreguliert oder vermindert sind und zurzeit noch weitergehend untersucht werden. Im Gegensatz dazu zeigte die Kombination mit einer E- oder P-Selektin-Defizienz in den Mäusen keine additiven Effekte, und nachfolgende Untersuchungen konzentrierten sich daher auf Integrine. Im Rahmen unserer Untersuchungen als optimal identifizierte Nanopartikel zur therapeutischen Intervention wurden in initialen in vivo-Therapiestudien in tumortragenden (PC)-Mäusen getestet. Erste Daten zeigen die Relevanz und Machbarkeit eines therapeutischen Integrin α3-Knockdown unter Verwendung der siRNAs und dieser Nanopartikel. Dies bildet nunmehr die Basis für weitere Therapiestudien in vivo und die Analyse molekularer Effekte dieser therapeutischen Intervention.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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